Variabilidad y medicamentos altamente variables en estudios de bioequivalencia
Cuando vemos el resultado de un estudio de bioequivalencia, a menudo nos centramos en una sola pregunta: ¿son los valores promedio de los dos productos cercanos entre sí? Sin embargo, el promedio es sólo parte de la historia. Dos productos con el mismo valor promedio pueden comportarse de manera totalmente diferente en términos de la difusión alrededor de ese valor. En este artículo miramos por qué la variabilidad importa tanto en estudios de bioequivalencia y por qué algunos ingredientes activos requieren un enfoque especial.
Dos tipos de variabilidad
La variabilidad aparece en dos formas distintas en los estudios de bioequivalencia. La primera es la variabilidad entre subjetos: describe cuánta gente diferente que toma el mismo producto difiere entre sí. El segundo es la variabilidad subjetiva: muestra cuánto la respuesta de la misma persona al mismo producto fluctúa en diferentes momentos.
Esta distinción importa, porque lo que realmente rige la evaluación de la bioequivalencia es variabilidad subjetiva. Este es también el propósito del diseño crossover descrito en el artículo anterior: al hacer que cada participante su propio control, se establece entre las diferencias subjetivas y basa la comparación en la variabilidad subjetiva.
Baja biodisponibilidad, alta variabilidad
La variabilidad no se distribuye al azar; está relacionada con las propiedades del ingrediente activo. Las investigaciones han mostrado una relación inversa entre la biodisponibilidad de una sustancia y la variabilidad entre individuos. En otras palabras, cuanto menor sea la fracción absorbida de una sustancia, mayor será la variabilidad observada de una persona a otra.
La lógica de esto es intuitiva. Para una sustancia que se descompone en gran medida después de entrar en el cuerpo, o de la cual sólo una pequeña porción es absorbida, incluso pequeñas diferencias conducen a grandes desviaciones proporcionales en el resultado. Las sustancias que sufren un efecto de primer paso extenso son un ejemplo típico. Curiosamente, esta relación se ha encontrado en gran parte independiente del sexo o tipo de los participantes; lo que determina variabilidad es principalmente el comportamiento de la sustancia misma.
Qué es una variable muy variable drogas?
Algunos ingredientes activos muestran alta variabilidad por su propia naturaleza. Si la respuesta produce una sustancia en la misma persona, bajo las mismas condiciones, en diferentes momentos fluctúa marcadamente, esa sustancia se considera altamente variable. Por definición común, las sustancias cuya variabilidad subjetiva es del 30% o superior caen en esta clase.
Esta variabilidad surge a menudo de la etapa de absorción de la sustancia. La misma sustancia puede mostrar baja variabilidad cuando se administra por vía intravenosa, pero se vuelve altamente variable cuando se toma por vía oral. Esto indica que la variabilidad se origina en gran medida en el proceso de absorción.
Por qué el enfoque estándar lucha
La evaluación clásica de la bioequivalencia espera que el intervalo de confianza del noventa por ciento calculado para la relación de los medios geométricos de dos productos caiga entre ochenta por ciento y cien veinticinco por ciento. Este criterio funciona bien para la mayoría de las sustancias. Sin embargo, en una sustancia con alta variabilidad dentro del sujeto el intervalo de confianza aumenta naturalmente, y aumenta la probabilidad de cruzar estos límites.
El resultado es esto: incluso si dos productos son en realidad idénticos, el estudio puede "fail" debido a la propia variabilidad de la sustancia. En ese caso el número de participantes requeridos crece a un tamaño poco práctico. El problema, entonces, no es que los productos difieren, sino la variabilidad inherente a la sustancia.
La solución: un enfoque escalado
Para eliminar esta injusticia, se desarrolló el enfoque de bioequivalencia media escalada. La idea central aquí es ajustar los límites de aceptación de acuerdo con la propia variabilidad de la sustancia, en lugar de mantenerlos fijos. Si la variabilidad del producto de referencia es alta, los límites de aceptación se amplían en proporción a esa variabilidad.
Este enfoque permite evaluar si dos productos son realmente equivalentes sin penalizar la variabilidad inherente a la sustancia. Para aplicar el enfoque escalado, se debe medir la variabilidad de la referencia; esto a su vez requiere diseños replicados en los que cada producto se da más de una vez a la misma persona.
Medición de la variabilidad con precisión
La condición previa para toda esta evaluación es que la variabilidad se mide con precisión. Para captar la verdadera variabilidad de una sustancia, las concentraciones en la sangre deben medirse de forma consistente y reproducible incluso a niveles bajos. Si el método de medición se convierte en una fuente de variabilidad, la verdadera variabilidad de la sustancia y el ruido procedente del método se mezclan, y el resultado pierde su fiabilidad.
En este punto la reproducibilidad de la medición se vuelve decisiva. Como centro autorizado de bioequivalencia, NanoTox lleva a cabo sus mediciones LC-MS/MS con métodos validados, minimizando la variabilidad que viene del método, de modo que sólo queda la variabilidad verdadera de la sustancia. En sustancias muy variables en particular, esta consistencia de la medición determina directamente la fiabilidad del resultado.
En el próximo artículo de esta serie, examinaremos el marco regulatorio de la bioequivalencia y cómo se reúnen los enfoques de distintos países.
