شرح الأدوية عالية التباين في دراسات التكافؤ الحيوي

Variability and Highly Variable Drugs in Bioequivalence Studies

وعندما ننظر إلى نتيجة دراسة التكافؤ البيولوجي، كثيرا ما نركز على سؤال واحد: هل متوسط قيم المنتجين مقربين لبعضهما البعض؟ ومع ذلك فإن المتوسط هو جزء فقط من القصة. وهناك منتجان لهما نفس القيمة المتوسطة يمكن أن يتصرفا بشكل مختلف تماما من حيث الانتشار حول هذه القيمة. في هذه المادة ننظر إلى سبب أهمية التقلب دراسات التكافؤ البيولوجي ولماذا تحتاج بعض المكونات النشطة إلى نهج خاص.

نوعان من التقلب

ويظهر التباين في شكلين متميزين في دراسات التكافؤ البيولوجي. الأول هو التغيّر بين الموضوعين: فهو يصف مدى اختلاف الأشخاص الذين يأخذون نفس المنتج عن بعضهم البعض. أما الخيار الثاني فهو التقلب داخل الجسم: فهو يبين مدى تذبذب استجابة نفس الشخص لنفس المنتج في أوقات مختلفة.

This distinction matters, because what truly governs the assessment of bioequivalence is within-subject variability. وهذا أيضاً هو الغرض من تصميم التقاطع الوارد وصفه في المادة السابقة: فهو، بجعل كل مشترك مسيطراً عليه، يضع جانباً بين الاختلافات الموضوعية ويرتكز على المقارنة بين التقلبات داخل الموضوع.

التوافر الأحيائي المنخفض، التقلبات العالية

ولا يوزع الفرق عشوائيا؛ بل يتعلق بممتلكات العنصر النشط. أظهرت التحقيقات علاقة عكسية بين التوافر الأحيائي المادة والتباين بين الأفراد. وبعبارة أخرى، فكلما انخفض الجزء الممتص من المادة، كلما ازداد التباين الملحوظ من شخص إلى آخر يميل إلى أن يكون.

المنطق وراء هذا غير مناسب وبالنسبة لمادة مقسمة إلى حد كبير بعد دخول الجثة، أو يتم استيعاب جزء صغير منها، تؤدي حتى الاختلافات الصغيرة إلى انحراف نسبي كبير في النتيجة. وتشكل المواد التي تحدث أثراً كبيراً على طريق المرور الأول مثالاً نموذجياً. ومن المثير للاهتمام أن هذه العلاقة قد تبين أنها مستقلة إلى حد كبير عن جنس المشاركين أو نوعهم؛ وما يحدد التقلب هو في المقام الأول سلوك المادة نفسها.

ما هو متغير جدا المخدرات?

Some active ingredients show high variability by their very nature. وإذا كان الرد ينتج مادة في الشخص نفسه، وفي ظل نفس الظروف، يتذبذب بشكل ملحوظ في أوقات مختلفة، فإن هذه المادة تعتبر متغيرة للغاية. ووفقاً للتعريف المشترك، تقع في هذه الفئة المواد التي يكون تبدلها داخل الجسم ثلاثين في المائة أو أكثر.

وكثيراً ما ينشأ هذا التباين عن مرحلة الاستيعاب من المادة. وقد تظهر نفس المادة تقلباً منخفضاً عندما تُعطى داخليّاً، ومع ذلك تُصبح متغيرة جداً عند تناول الفم. وهذا يشير إلى أن التغيُّر ينشأ إلى حد كبير في عملية الاستيعاب.

لماذا يكافح النهج المعياري

ويتوقع تقييم التكافؤ البيولوجي الكلاسيكي أن تتقلص نسبة تسعين في المائة من فترات الثقة المحسوبة بالنسبة لنسبة وسائل القياس الجغرافي لمنتجين إلى ما بين ثمانين في المائة وخمسة وعشرين في المائة. يعمل هذا المعيار جيداً بالنسبة لمعظم المواد. غير أنه في مادة ذات تقلب كبير داخل الجسم، يتسع نطاق الثقة بشكل طبيعي، ويزداد احتمال عبور هذه الحدود.

والنتيجة هي أنه حتى إذا كان هناك منتجان متطابقان في الواقع، فإن الدراسة قد " تفشل " بسبب التقلب الشديد للمادة. وفي هذه الحالة، ينمو عدد المشاركين إلى حجم غير عملي. والمشكلة إذن ليست أن المنتجات تختلف، بل هي التباين المتأصل في المادة.

الحل: نهج واسع النطاق

ومن أجل إزالة هذا الظلم، وُضع نهج متوسط التكافؤ البيولوجي المكثف. والفكرة الأساسية هنا هي تعديل حدود القبول وفقاً لتباين المادة ذاتها، بدلاً من تثبيتها. وإذا كان التغيّر الضمني للمنتج المرجعي مرتفعا، فإن حدود القبول موسعة بما يتناسب مع هذا التغيّر.

وهذا النهج يجعل من الممكن تقييم ما إذا كان منتجان معادلان حقا دون معاقبتهما على التقلب المتأصل في المادة. ولكي يُطبق النهج المُقَدَّم، لا بد من قياس تفاوت الإشارة؛ وهذا يتطلب بدوره تصاميم مكررة يُمنح فيها كل منتج أكثر من مرة لنفس الشخص.

قياس التباين بدقة

والشرط المسبق لكل هذا التقييم هو أن يقاس التقلب بدقة. ومن أجل التغيّر الحقيقي لمادة ما، يجب قياس تركيزات الدم بشكل متسق ومجدّد حتى عند مستويات منخفضة. وإذا أصبح أسلوب القياس في حد ذاته مصدراً للتباين، يصبح التقلب الحقيقي للمادة والضوضاء الناشئة عن الطريقة متفاوتة، وتفقد النتيجة موثوقيتها.

وفي هذه المرحلة تصبح إعادة إنتاج القياس حاسمة. وتقوم نانو توكس، بوصفها مركزاً مأذوناً به للتعادل البيولوجي، بإجراء مقاييسها الخاصة بآلية الرصد والمراقبة/الMS باستخدام أساليب مصدق عليها، مما يقلل إلى أدنى حد من التباين الذي ينجم عن هذه الطريقة، بحيث لا يبقى سوى التباين الحقيقي للمادة. وفي المواد شديدة التباين بصفة خاصة، يحدد هذا الاتساق في القياس مباشرة مدى موثوقية النتيجة.

وفي المادة التالية من هذه السلسلة، سندرس الإطار التنظيمي للتكافؤ البيولوجي وكيفية الجمع بين نهج مختلف البلدان.