¿Cómo se diseñan los estudios de Bioequivalencia?
El valor de un estudio de bioequivalencia radica en su diseño incluso antes de su resultado. Para comparar dos productos con equidad, cada factor que pueda ocultar la diferencia entre ellos debe ser contabilizado por adelantado. Un estudio bien diseñado hace una diferencia real entre dos productos visibles si uno existe, y nos permite decir con confianza que no hay ninguno si no existe. En este artículo vemos cómo se construye un estudio de bioequivalencia y por qué se toma cada decisión.
¿Por qué un diseño crossover?
La gente difiere de la otra. En dos personas que toman la misma medicina, absorción, distribución y eliminación pueden variar considerablemente. Si damos el producto de prueba a un grupo y el producto de referencia a otro y luego comparamos los resultados, se hace difícil saber si la diferencia que emerge viene de los productos o de la variación natural entre los individuos.
Para resolver este problema, estudios de bioequivalencia generalmente usa un diseño crossover. En un diseño crossover cada participante recibe tanto el producto de prueba como el producto de referencia, en períodos separados. Cada persona se convierte así en su propio control, y el riesgo de que las diferencias entre individuos borren el resultado se impide en gran medida.
La forma más utilizada es el diseño de dos secuencias y dos períodos. Los participantes se dividen al azar en dos grupos. Un grupo recibe primero el producto de prueba y luego el producto de referencia; el otro grupo revierte el orden. Determinar el orden al azar evita que la secuencia de períodos influya en el resultado.
El período de lavado
Para que un diseño crossover funcione, un participante debe ser completamente despejado del primer producto antes de recibir el segundo. De lo contrario, la parte del primer producto que queda en la sangre distorsiona la segunda medición. Por esta razón se coloca un período de lavado entre los dos períodos.
La longitud del período de lavado se determina por la rapidez con que se elimina el ingrediente activo del cuerpo. Para una sustancia con una larga vida media, este período puede extenderse durante varias semanas. Elegir este período demasiado corto es uno de los errores de diseño más comunes en tales estudios.
Cuando un diseño crossover no es adecuado
No todos los estudios se adaptan a un diseño crossover. Si la media vida del ingrediente activo es muy larga, el período de lavado requerido hace que el estudio sea poco práctico. En tales casos se utiliza un diseño paralelo, en el que cada participante recibe sólo un producto. Debido a que un diseño paralelo no puede eliminar la variación entre individuos, requiere más participantes y estadísticas más cuidadosas.
Otras decisiones también dan forma al diseño. Si el estudio se realiza con una sola dosis o con dosis repetidas, y si se realiza con un estómago vacío o junto con la comida, se determina por las propiedades del ingrediente activo y la forma en que se utiliza el producto. Para ingredientes activos con alta variabilidad dentro del sujeto, se pueden preferir replicar diseños en los que cada producto se da más de una vez a la misma persona; esto permite que la variabilidad se mida directamente.
¿Quién participa?
Los estudios de bioequivalencia se realizan con mayor frecuencia con voluntarios sanos. El objetivo no es tratar una enfermedad sino comparar el comportamiento de dos productos en el cuerpo; porque la variabilidad relacionada con la enfermedad se elimina en un grupo sano, la comparación es más limpia.
Hay excepciones a esto. Algunas clases de ingrediente activo no se pueden dar a voluntarios sanos por razones de seguridad; en estos casos el estudio está planificado con pacientes que ya utilizan el medicamento. La decisión se toma siempre teniendo en cuenta la seguridad de los participantes.
¿Cuántos participantes son necesarios?
El número adecuado de participantes se determina por cálculo, no por adivinanzas. El factor decisivo aquí es la variabilidad del ingrediente activo: cuanto más la respuesta de una persona al mismo producto varía en diferentes momentos, más participantes son necesarios para captar una diferencia real con confianza.
Este cálculo se denomina determinación del tamaño de la muestra y está directamente relacionado con la potencia estadística del estudio. Un estudio realizado con muy pocos participantes puede no distinguir dos productos que de hecho son bioequivalentes, o por el contrario pueden producir una diferencia engañosa. Por esta razón el número de participantes se calcula cuidadosamente antes de que comience el estudio.
¿Cómo se evalúa el resultado?
Cuando el estudio está completo, se obtiene el área bajo la curva y los valores máximos de concentración para ambos productos para cada participante. Estos valores se comparan no directamente sino después de que se aplique una transformación logarítmica, porque tales cantidades son más significativamente interpretadas en términos proporcionales.
En el corazón de la evaluación se encuentra la relación de los medios geométricos de los dos productos. Se calcula un intervalo de confianza del noventa por ciento para esta proporción, y se espera que este intervalo caiga completamente entre el ochenta por ciento y el ciento veinticinco por ciento. Ampliamente adoptado por las autoridades reguladoras internacionales, esta gama define los límites de una diferencia entre dos productos que pueden considerarse clínicamente insignificantes. Si el intervalo de confianza permanece dentro de estos límites, los productos se consideran bioequivalentes.
Un buen diseño se completa mediante medición precisa
Un buen diseño gana significando sólo si la concentración del ingrediente activo en las muestras recolectadas se mide con precisión; el rigor traído por el diseño y la precisión aportada por la medición se completan. Como centro autorizado para realizar estos estudios, NanoTox proporciona, con métodos validados LC-MS/MS, la precisión de medición que un buen diseño requiere.
En el próximo artículo de esta serie, examinaremos por qué la variabilidad de los resultados del estudio importa y cómo se manejan los ingredientes activos con alta variabilidad.
