Вариабельность и высокопеременные препараты в исследованиях биоэквивалентности
Когда мы смотрим на результаты исследования биоэквивалентности, мы часто фокусируемся на одном вопросе: близки ли средние значения двух продуктов друг к другу? Но среднее значение – это только часть истории. Два продукта с одинаковой средней стоимостью могут вести себя совершенно по-разному с точки зрения распространения вокруг этой стоимости. В этой статье мы рассмотрим, почему вариабельность так важна для человека. Исследования биоэквивалентности Почему некоторые активные ингредиенты требуют особого подхода?
Два вида изменчивости
Вариабельность проявляется в двух различных формах в исследованиях биоэквивалентности. Первая — это вариабельность между объектами: она описывает, насколько разные люди, принимающие один и тот же продукт, отличаются друг от друга. Вторая — вариабельность внутри субъекта: она показывает, насколько в разное время колеблется реакция одного и того же человека на один и тот же продукт.
Это различие имеет значение, потому что то, что действительно управляет оценкой биоэквивалентности, является внутрисубъектной изменчивостью. Это также цель дизайна кроссовера, описанного в предыдущей статье: делая каждого участника своим собственным контролем, он отбрасывает различия между объектами и основывает сравнение на вариабельности внутри объекта.
Низкая биодоступность, высокая изменчивость
Переменность не распределяется случайным образом, она связана со свойствами активного ингредиента. Исследования показали обратную связь между биодоступность Субстанция и изменчивость между индивидами. Другими словами, чем ниже поглощенная доля вещества, тем выше изменчивость, наблюдаемая от одного человека к другому.
Логика, стоящая за этим, интуитивна. Для вещества, которое в значительной степени расщепляется после попадания в организм, или из которого всасывается только небольшая часть, даже небольшие различия приводят к большим пропорциональным отклонениям в результате. Вещества, которые подвергаются обширному эффекту первого прохода, являются типичным примером. Интересно, что эти отношения в значительной степени независимы от пола или типа участников; что определяет изменчивость, так это, прежде всего, поведение самого вещества.
Что такое высокая переменная наркотик?
Некоторые активные ингредиенты демонстрируют высокую изменчивость по самой своей природе. Если реакция вещества, возникающая у одного и того же человека при одинаковых условиях в разное время, заметно колеблется, то это вещество считается весьма переменным. По общему определению к этому классу относятся вещества, вариабельность которых в пределах объекта составляет тридцать процентов или выше.
Эта изменчивость часто возникает из стадии всасывания вещества. То же вещество может проявлять низкую вариабельность при внутривенном введении, но становится очень изменчивым при приеме внутрь. Это указывает на то, что изменчивость в значительной степени возникает в процессе поглощения.
Почему стандартный подход борется
Классическая оценка биоэквивалентности предполагает, что девяностопроцентный доверительный интервал, рассчитанный для соотношения геометрических средств двух продуктов, упадет от восьмидесяти до ста двадцати пяти процентов. Этот критерий хорошо работает для большинства веществ. Однако в веществе с высокой внутрисубъектной изменчивостью доверительный интервал естественным образом расширяется, и вероятность пересечения этих пределов увеличивается.
Результат таков: даже если два продукта на самом деле идентичны, исследование может «провалиться» из-за собственной высокой изменчивости вещества. В этом случае количество участников увеличивается до непрактичного размера. Проблема, следовательно, не в том, что продукты отличаются, а в изменчивости, присущей веществу.
Решение: масштабный подход
Для устранения этой несправедливости был разработан метод масштабируемой средней биоэквивалентности. Основная идея здесь состоит в том, чтобы скорректировать пределы приема в соответствии с собственной изменчивостью вещества, а не поддерживать их фиксированными. Если внутрисубъектная вариабельность эталонного продукта высока, пределы приемлемости расширяются пропорционально этой вариабельности.
Такой подход позволяет оценить, действительно ли два продукта эквивалентны, не наказывая за вариабельность, присущую веществу. Для применения масштабируемого подхода необходимо измерить вариабельность эталона; это, в свою очередь, требует повторных конструкций, в которых каждый продукт более одного раза дается одному и тому же лицу.
Точное измерение изменчивости
Предпосылкой всей этой оценки является то, что изменчивость измеряется точно. Чтобы уловить истинную изменчивость вещества, концентрации в крови должны измеряться последовательно и воспроизводимо даже при низких уровнях. Если сам метод измерения становится источником изменчивости, истинная изменчивость вещества и шум, исходящий от метода, смешиваются, и результат теряет свою надежность.
В этот момент воспроизводимость измерения становится решающей. В качестве авторизованного центра биоэквивалентности NanoTox проводит свои измерения LC-MS/MS проверенными методами, сводя к минимуму изменчивость, которая исходит от метода, так что остается только истинная изменчивость вещества. В частности, в сильно вариабельных веществах эта согласованность измерения непосредственно определяет достоверность результата.
В следующей статье этой серии мы рассмотрим нормативно-правовую базу биоэквивалентности и то, как сближаются подходы разных стран.
