Variabilité et médicaments très variables dans les études de bioéquivalence
Lorsque nous examinons les résultats d'une étude de bioéquivalence, nous nous concentrons souvent sur une seule question : les valeurs moyennes des deux produits sont-elles proches les unes des autres? Pourtant, la moyenne n'est qu'une partie de l'histoire. Deux produits ayant la même valeur moyenne peuvent se comporter différemment en fonction de l'écart autour de cette valeur. Dans cet article, nous examinons pourquoi la variabilité compte tant dans études de bioéquivalence et pourquoi certains ingrédients actifs nécessitent une approche spéciale.
Deux types de variabilité
La variabilité apparaît sous deux formes distinctes dans les études de bioéquivalence. La première est la variabilité entre les sujets : elle décrit la différence entre les personnes qui prennent le même produit. La deuxième est la variabilité intra-sujet : elle montre combien la réponse de la même personne au même produit fluctue à des moments différents.
Cette distinction est importante, car ce qui régit réellement l'évaluation de la bioéquivalence est la variabilité intra-sujet. C'est aussi l'objet du concept de croisement décrit dans l'article précédent : en faisant de chaque participant son propre contrôle, il met de côté les différences entre les sujets et fonde la comparaison sur la variabilité à l'intérieur du sujet.
Faible biodisponibilité, grande variabilité
La variabilité n'est pas distribuée au hasard; elle est liée aux propriétés du principe actif. Les enquêtes ont montré une relation inverse entre biodisponibilité d'une substance et la variabilité entre les individus. Autrement dit, plus la fraction absorbée d'une substance est faible, plus la variabilité observée d'une personne à l'autre tend à être élevée.
La logique derrière cela est intuitive. Pour une substance qui est largement décomposée après être entrée dans le corps, ou dont seule une petite partie est absorbée, même de petites différences conduisent à des écarts proportionnels importants dans le résultat. Les substances qui subissent un effet de premier passage important en sont un exemple typique. Fait intéressant, cette relation a été jugée largement indépendante du sexe ou du type des participants; ce qui détermine la variabilité est principalement le comportement de la substance elle-même.
Ce qui est très variable médicament?
Certains ingrédients actifs présentent une grande variabilité par nature. Si la réponse qu'une substance produit chez la même personne, dans les mêmes conditions, à différents moments fluctue sensiblement, cette substance est considérée comme très variable. Selon la définition commune, les substances dont la variabilité à l'intérieur du sujet est de 30 % ou plus entrent dans cette catégorie.
Cette variabilité découle souvent du stade d'absorption de la substance. La même substance peut présenter une faible variabilité lorsqu'elle est administrée par voie intraveineuse, mais elle devient très variable lorsqu'elle est administrée par voie orale. Cela indique que la variabilité provient en grande partie du processus d'absorption.
Pourquoi l'approche standard lutte
L'évaluation classique de la bioéquivalence s'attend à ce que l'intervalle de confiance de quatre-vingt-dix pour cent calculé pour le rapport des moyennes géométriques de deux produits tombe entre quatre-vingt pour cent et cent vingt-cinq pour cent. Ce critère fonctionne bien pour la plupart des substances. Cependant, dans une substance à forte variabilité intra-sujet, l'intervalle de confiance s'élargit naturellement et la probabilité de franchir ces limites augmente.
Le résultat est le suivant : même si deux produits sont en fait identiques, l'étude peut « échouer » en raison de la forte variabilité de la substance. Dans ce cas, le nombre de participants requis augmente à une taille impossible. Le problème n'est donc pas que les produits diffèrent, mais la variabilité inhérente à la substance.
La solution : une approche à grande échelle
Pour éliminer cette injustice, on a élaboré l'approche à l'échelle de la bioéquivalence moyenne. L'idée principale ici est d'ajuster les limites d'acceptation en fonction de la propre variabilité de la substance, plutôt que de les maintenir fixes. Si la variabilité interne du produit de référence est élevée, les limites d'acceptation sont élargies proportionnellement à cette variabilité.
Cette approche permet d'évaluer si deux produits sont vraiment équivalents sans pénaliser la variabilité inhérente à la substance. Pour l'application de l'approche à l'échelle, la variabilité de la référence doit être mesurée, ce qui exige des modèles répliqués dans lesquels chaque produit est remis plus d'une fois à la même personne.
Mesurer avec précision la variabilité
La condition préalable à toute cette évaluation est que la variabilité soit mesurée avec précision. Pour saisir la vraie variabilité d'une substance, les concentrations dans le sang doivent être mesurées de façon cohérente et reproductible même à de faibles niveaux. Si la méthode de mesure elle-même devient une source de variabilité, la substance est la vraie variabilité et le bruit provenant de la méthode se mélange, et le résultat perd sa fiabilité.
À ce stade, la reproductibilité de la mesure devient décisive. En tant que centre de bioéquivalence autorisé, NanoTox effectue ses mesures LC-MS/MS avec des méthodes validées, minimisant la variabilité qui vient de la méthode, de sorte que seule la substance reste la vraie variabilité. Dans les matières très variables en particulier, cette cohérence de la mesure détermine directement la fiabilité du résultat.
Dans le prochain article de cette série, nous examinerons le cadre réglementaire de la bioéquivalence et la façon dont les approches des différents pays s'unissent.
