生物等同性研究中的可变性和高可变性药物
当我们看生物等同性研究的结果时,我们经常把注意力集中在一个单一的问题上:两种产品的平均值是否相近? 然而,平均数只是故事的一部分。 两种平均价值相同的产品在围绕该价值的传播方面可能完全不同。 在文章中,我们审视为什么变异如此重要 生物等同性研究 以及为什么某些活性成分需要特殊的方法。
两种变异
在生物等同性研究中,可变性以两种不同的形式出现. 第一种是主体之间的可变性:它描述了接受同一种产品的人之间有多少不同。 第二种是主体内可变性:它显示同一人对同一种产品的反应在不同时间波动了多少.
这种区别很重要,因为真正支配生物等同性评估的是主体内可变性。 这也是上篇文章所描述的交叉设计的目的:通过让每个参与者自己控制,它将主体差异放在一边,并基于主体内可变性进行比较.
生物利用率低,可变性高
可变性不是随机分布的;它与活性成分的特性有关. 调查显示,在调查中, 生物利用率 个人之间的差异。 换句话说,一种物质被吸收的分量越低,从一个人到另一个人观察到的可变性就越高。
背后的逻辑是直观的。 对于在入体后基本被分解出的物质,或者其中只有一小部分被吸收出的物质,即使细小的差异也会导致结果出现较大的比例偏差. 受到广泛先行效应的物质是一个典型的例子。 有趣的是,这种关系被发现在很大程度上独立于参与者的性别或类型;决定可变性的主要是物质本身的行为.
什么是高度可变 药物?
一些活性成分就其性质而言显示出了高可变性. 如果一种物质在相同条件下在同一人体内产生的反应在不同时间波动明显,则该物质被认为变化很大。 根据共同的定义,其主体内可变性为30%或以上的物质属于这一类。
这种可变性往往产生于物质的吸收阶段。 同样的物质在静脉注射时可能表现出较低的可变性,但在口服后会变得高度可变性. 这表明,可变性主要源于吸收过程。
为什么标准的方法会挣扎
古典生物等同性评估预计,计算出两种产品的几何手段之比的百分之九十的置信间隔会下降百分之八十至一百二十五. 这一标准对大多数物质都行之有效。 然而,在一个主体内变化多端的物质中,信任间隔自然会扩大,跨越这些界限的可能性会增加。
结果是:即使两种产品事实上是相同的,由于物质本身的高度可变性,研究也可能"失败". 在这种情况下,所需的参与者人数将增加到不切实际的规模。 因此,问题不是产品不同,而是物质固有的可变性。
解决办法:规模化办法
为了消除这种不公平,制定了规模化的平均生物等同性方法。 这里的核心思想是根据物质本身的可变性来调整接受限度,而不是固定接受限度. 如果参考产品的主体内可变性高,则接受限度会按照该可变性的比例扩大.
这种办法可以评估两种产品是否真正等同,而不惩罚物质固有的可变性。 要采用规模化方法,必须衡量参考物的可变性;这反过来又需要复制设计,使每种产品不止一次地提供给同一人。
精确地衡量可变性
进行所有这些评估的先决条件是准确衡量可变性。 为了捕捉某种物质的真正可变性,必须始终如一地测量出血液中的浓度,甚至在低水平上也能再生产出. 如果测量方法本身成为可变性的来源,则物质的真实可变性和从方法产生的噪声会变得混合,结果会失去可靠性.
此时计量的再生性变得具有决定性. 作为经授权的生物等同性中心,纳诺托克用经过验证的方法进行LC-MS/MS的测量,将方法产生的可变性最小化,因此只有物质的真实可变性仍然存在. 特别是在高度可变性的物质中,这种测量的一致性直接决定了结果的可靠性.
在本系列的下一条中,我们将审查生物等同性的管理框架以及不同国家的做法如何结合在一起。
