Variabilität und hochvariable Medikamente in Bioäquivalenzstudien
Wenn wir das Ergebnis einer Bioäquivalenzstudie betrachten, konzentrieren wir uns oft auf eine einzige Frage: Sind die Durchschnittswerte der beiden Produkte nahe beieinander? Doch der Durchschnitt ist nur ein Teil der Geschichte. Zwei Produkte mit dem gleichen Durchschnittswert können sich in Bezug auf den Spread um diesen Wert völlig unterschiedlich verhalten. In diesem Artikel betrachten wir, warum Variabilität so wichtig ist Bioäquivalenzstudien und warum einige Wirkstoffe einen besonderen Ansatz erfordern.
Zwei Arten von Variabilität
Variabilität erscheint in zwei verschiedenen Formen in Bioäquivalenzstudien. Die erste ist die Variabilität zwischen den Subjekten: Sie beschreibt, wie sehr sich verschiedene Personen, die dasselbe Produkt einnehmen, voneinander unterscheiden. Die zweite ist die Variabilität innerhalb des Subjekts: Sie zeigt, wie stark die Reaktion derselben Person auf dasselbe Produkt zu verschiedenen Zeiten schwankt.
Diese Unterscheidung ist wichtig, denn was die Bewertung der Bioäquivalenz wirklich regelt, ist die Variabilität innerhalb des Subjekts. Dies ist auch der Zweck des Crossover-Designs, das im vorherigen Artikel beschrieben wurde: Indem es jedem Teilnehmer seine eigene Kontrolle gibt, legt es Unterschiede zwischen den Subjekten beiseite und stützt den Vergleich auf die Variabilität innerhalb des Subjekts.
Geringe Bioverfügbarkeit, hohe Variabilität
Die Variabilität ist nicht zufällig verteilt; sie hängt mit den Eigenschaften des Wirkstoffs zusammen. Untersuchungen haben eine inverse Beziehung zwischen den Bioverfügbarkeit einer Substanz und der Variabilität zwischen Individuen. Mit anderen Worten, je niedriger der absorbierte Anteil einer Substanz ist, desto höher ist die von einer Person zur anderen beobachtete Variabilität.
Die Logik dahinter ist intuitiv. Bei einer Substanz, die nach dem Eintritt in den Körper weitgehend abgebaut wird oder von der nur ein kleiner Teil absorbiert wird, führen bereits kleine Unterschiede zu großen proportionalen Abweichungen im Ergebnis. Ein typisches Beispiel sind Substanzen, die einen umfangreichen First-Pass-Effekt erfahren. Interessanterweise hat sich diese Beziehung als weitgehend unabhängig vom Geschlecht oder der Art der Teilnehmer erwiesen; Was die Variabilität bestimmt, ist in erster Linie das Verhalten der Substanz selbst.
Was ist eine sehr variable Drogen?
Einige Wirkstoffe weisen von Natur aus eine hohe Variabilität auf. Wenn die Reaktion, die eine Substanz bei derselben Person unter den gleichen Bedingungen zu unterschiedlichen Zeiten erzeugt, deutlich schwankt, wird diese Substanz als sehr variabel angesehen. Nach der gängigen Definition fallen Substanzen, deren Variabilität innerhalb des Subjekts dreißig Prozent oder mehr beträgt, in diese Klasse.
Diese Variabilität ergibt sich oft aus der Absorptionsstufe der Substanz. Die gleiche Substanz kann eine geringe Variabilität zeigen, wenn sie intravenös verabreicht wird, wird aber bei oraler Einnahme sehr variabel. Dies deutet darauf hin, dass die Variabilität weitgehend im Absorptionsprozess entsteht.
Warum der Standardansatz kämpft
Die klassische Bioäquivalenzbewertung geht davon aus, dass das neunzigprozentige Konfidenzintervall, das für das Verhältnis der geometrischen Mittel zweier Produkte berechnet wird, zwischen achtzig und einhundertfünfundzwanzig Prozent liegen wird. Dieses Kriterium funktioniert gut für die meisten Substanzen. In einer Substanz mit hoher Variabilität innerhalb des Subjekts erweitert sich das Konfidenzintervall jedoch auf natürliche Weise und die Wahrscheinlichkeit, diese Grenzen zu überschreiten, steigt.
Das Ergebnis ist folgendes: Auch wenn zwei Produkte tatsächlich identisch sind, kann die Studie aufgrund der eigenen hohen Variabilität der Substanz "versagen". In diesem Fall wächst die Anzahl der erforderlichen Teilnehmer auf eine unpraktische Größe an. Das Problem ist also nicht, dass sich die Produkte unterscheiden, sondern die Variabilität, die der Substanz innewohnt.
Die Lösung: ein skalierter Ansatz
Um diese Ungerechtigkeit zu beseitigen, wurde der skalierte durchschnittliche Bioäquivalenzansatz entwickelt. Der Kerngedanke dabei ist, die Akzeptanzgrenzen entsprechend der substanzeigenen Variabilität anzupassen, anstatt sie fest zu halten. Wenn die Variabilität des Referenzprodukts innerhalb des Produkts hoch ist, werden die Akzeptanzgrenzen proportional zu dieser Variabilität erweitert.
Dieser Ansatz ermöglicht es zu beurteilen, ob zwei Produkte wirklich gleichwertig sind, ohne die Variabilität des Stoffes zu benachteiligen. Damit der skalierte Ansatz angewendet werden kann, muss die Variabilität der Referenz gemessen werden; dies wiederum erfordert Nachbildungen, bei denen jedes Produkt mehr als einmal an dieselbe Person gegeben wird.
Variabilität genau messen
Voraussetzung für all diese Beurteilungen ist, dass die Variabilität genau gemessen wird. Um die wahre Variabilität einer Substanz zu erfassen, müssen die Konzentrationen im Blut auch bei niedrigen Konzentrationen konsistent und reproduzierbar gemessen werden. Wenn die Messmethode selbst zu einer Quelle der Variabilität wird, werden die wahre Variabilität des Stoffes und das von der Methode ausgehende Rauschen gemischt, und das Ergebnis verliert seine Zuverlässigkeit.
An dieser Stelle wird die Reproduzierbarkeit der Messung entscheidend. Als autorisiertes Bioäquivalenzzentrum führt NanoTox seine LC-MS/MS-Messungen mit validierten Methoden durch, wodurch die Variabilität, die sich aus der Methode ergibt, minimiert wird, so dass nur die wahre Variabilität der Substanz erhalten bleibt. Insbesondere bei hochvariablen Substanzen bestimmt diese Konsistenz der Messung direkt die Zuverlässigkeit des Ergebnisses.
Im nächsten Artikel dieser Serie werden wir den regulatorischen Rahmen der Bioäquivalenz untersuchen und wie die Ansätze verschiedener Länder zusammenkommen.
