كيف يتم تصميم دراسات التكافؤ البيولوجي؟
وتكمن قيمة دراسة التكافؤ البيولوجي في تصميمها حتى قبل نتائجها. ومقارنة منتجين إلى حد ما، يجب أن يُحسب مسبقا كل عامل قد يخفي الفرق بينهما. فالدراسة المصممة تصميما جيدا تجعل من الفارق الحقيقي بين منتجين مرئيين إذا كان أحدهما موجودا، وتسمح لنا بأن نقول بثقة أنه لا يوجد أي منتج إذا لم يكن هناك. ونحن ننظر في هذه المادة إلى كيفية بناء دراسة للمعادن الإحيائية وسبب اتخاذ كل قرار.
لماذا تصميم التقاطع؟
الناس يختلفون عن بعضهم البعض وفي شخصين يتناولان نفس الدواء، يمكن أن يختلف الامتصاص والتوزيع والقضاء اختلافا كبيرا. وإذا أعطينا منتج الاختبار لمجموعة ما والمنتج المرجعي إلى مجموعة أخرى، وبعد ذلك نقارن النتائج، يصبح من الصعب معرفة ما إذا كان الفرق الناشئ عن المنتجات أو عن التباين الطبيعي بين الأفراد.
لحل هذه المشكلة دراسات التكافؤ البيولوجي وعموماً تستخدم تصميماً للتغطية. ويتلقى كل مشترك، في تصميم شامل، كل من منتج الاختبار والمنتج المرجعي، في فترات منفصلة. وبذلك يصبح كل شخص خاضعا لسيطرته الخاصة، ويمنع إلى حد كبير احتمال أن تؤدي الاختلافات بين الأفراد إلى طمس النتيجة.
والشكل الأكثر استخداما هو التصميم ذي الفترتين. ويقسم المشاركون عشوائيا إلى مجموعتين. وتتلقى إحدى المجموعات أولاً منتج الاختبار ثم المنتج المرجعي؛ وتعكس المجموعة الأخرى الأمر. ويحول تحديد الأمر عشوائيا دون تأثير تسلسل الفترات على النتيجة.
فترة الغسيل
ومن أجل تصميم شامل للعمل، يجب أن يُخلي المشترك تماماً عن المنتج الأول قبل أن يتلقى الثاني. وإلا فإن الجزء من المنتج الأول المتبقي في الدم يشوه القياس الثاني. ولهذا السبب توضع فترة الغسيل بين الفترتين.
ويحدَّد طول فترة الغسيل بمدى سرعة التخلص من العنصر النشط من الجثة. ويمكن أن تمتد هذه الفترة على مدى عدة أسابيع من أجل مادة ذات نصف عمر طويل. واختيار هذه الفترة أقصر مما ينبغي هو أحد أكثر الأخطاء في التصميم شيوعا في هذه الدراسات.
عندما يكون تصميم التقاطع غير مناسب
ليس كل دراسة مناسبة لتصميم شامل وإذا كان نصف عمر العنصر النشط طويل جدا، فإن فترة الغسيل المطلوبة تجعل الدراسة غير عملية. وفي هذه الحالات، يُستخدم تصميم مواز، لا يتلقى فيه كل مشترك سوى منتج واحد. ونظرا لأن التصميم الموازي لا يمكن أن يزيل التباين بين الأفراد، فإنه يتطلب مزيدا من المشاركين وإحصاءات أكثر حذرا.
كما أن القرارات الأخرى تشكل التصميم. أما ما إذا كانت الدراسة تجري بجرعة واحدة أو بجرعة متكررة، وما إذا كان يتم على معدة فارغة أو مع غذاء، فتحدده خصائص المكون النشط وطريقة استخدام المنتج. أما بالنسبة للمكونات النشطة ذات التقلبات العالية داخل الجسم، فيجوز تفضيل التصاميم المكررة التي يمنح فيها كل منتج أكثر من مرة لنفس الشخص؛ وهذا يسمح بقياس التقلب بصورة مباشرة.
من يشارك؟
وتُجرى دراسات التكافؤ البيولوجي في معظم الأحيان بمتطوعين صحيين. والهدف من ذلك ليس معالجة مرض بل مقارنة سلوك منتجين في الجسم؛ ولأن التقلبات المتصلة بالمرض تُزال في فئة صحية، فإن المقارنة أنظف.
وهناك استثناءات من ذلك. Some classes of active ingredient cannot be given to healthy volunteers for safety reasons; in these cases the study is planned with patients who already use the medicine. ويتخذ القرار دائما مع مراعاة سلامة المشاركين.
كم عدد المشاركين اللازمين؟
The right number of participants is determined by calculation, not by guesswork. والعامل الحاسم هنا هو تباين المكون النشط: فكلما تتفاوت استجابة الشخص لنفس المنتج في أوقات مختلفة، فإن الحاجة تدعو إلى مزيد من المشاركين لإحداث فرق حقيقي بالثقة.
ويسمى هذا الحساب تحديد حجم العينات، وهو يتصل مباشرة بالقدرة الإحصائية للدراسة. وقد تفشل دراسة أجريت مع عدد قليل جداً من المشاركين في التمييز بين منتجين متساويين في الواقع من الناحية الأحيائية، أو قد تؤدي عكس ذلك إلى إحداث فرق مضلل. ولهذا السبب يحسب عدد المشاركين بعناية قبل أن تبدأ الدراسة.
كيف يتم تقييم النتيجة؟
وعندما تكتمل الدراسة، يتم الحصول على المنطقة الواقعة تحت المنحنى وقيم التركيز القصوى لكلا المنتجين لكل مشترك. وهذه القيم لا تقارن مباشرة بل بعد تطبيق التحول اللوغاري، لأن هذه الكميات تفسر تفسيراً أكثر جدوى من حيث التناسب.
ويكمن في صميم التقييم في نسبة الوسائل الأرضية للمنتجين. وتحسب نسبة تسعين في المائة من فترات الثقة لهذه النسبة، ومن المتوقع أن تنخفض هذه الفترة بأكملها بين ثمانين في المائة وخمسة وعشرين في المائة. ويعرف هذا النطاق، الذي اعتمدته السلطات التنظيمية الدولية على نطاق واسع، حدود الاختلاف بين منتجين يمكن اعتبارهما غير ذي أهمية سريرية. وإذا بقيت فترة الثقة في هذه الحدود، تعتبر المنتجات مكافئة أحيائية.
استكمال التصميم الجيد بالقياس الدقيق
ولا يمكن تحقيق مكاسب تصميمية جيدة إلا إذا تم قياس تركيز المكون النشط في العينات المجمعة بدقة؛ كما أن التصلب الذي يجلبه التصميم والدقة التي يجلبها القياس يكمل كل منهما الآخر. As a center authorized to conduct these studies, NanoTox provides, with validated LC-MS/MS methods, the measure precision that a good design requires.
وفي المادة التالية من هذه السلسلة، سنبحث لماذا يكتسي تفاوت نتائج الدراسة أهمية ومدى معالجة المكونات النشطة ذات التقلبات العالية.
