Bioequivalence Studies nasıl tasarlanmıştır?
Bir biyoequivalans çalışmasının değeri, sonucundan önce bile tasarımlarında yatıyor. İki ürünü oldukça karşılaştırmak için, aralarındaki farkı gizleyebilecek her faktör önceden hesaba çekilecektir. İyi tasarlanmış bir çalışma, var olup olmadığını görünen iki ürün arasında gerçek bir fark yaratır ve hiçbir şeyin olmadığına güvenmemize izin verir. Bu makalede, bir biyoequivalence çalışmasının nasıl inşa edildiğine ve her kararın neden yapıldığına bakıyoruz.
Neden bir geçit tasarımı?
İnsanlar birbirlerinden farklıdır. Aynı ilaç, absorpsiyon, dağıtım ve ortadan kaldıran iki kişi önemli ölçüde değişebilir. Test ürünü bir gruba ve referans ürünü başka bir gruba verirsek ve sonuçları karşılaştırırsak, ortaya çıkan farkın ürünlerden veya varyasyon bireyler arasındaki doğaldan geldiğini söylemek zorlaşır.
Bu sorunu çözmek için, Biyoequivalence çalışmaları Genellikle bir pasaj tasarımını kullanın. Bir pasaj tasarımında her katılımcı hem test ürünü hem de referans ürünü ayrı dönemlerde alır. Böylece her kişi kendi kontrolü haline gelir ve bireyler arasındaki farkların sonucun büyük ölçüde engellenecektir.
En yaygın kullanılan form, iki dönem tasarımıdır. Katılımcılar rastgele iki gruba bölünmüşlerdir. Bir grup önce test ürünü alır ve sonra referans ürünü alır; diğer grup siparişi tersine çevirir. Rastgele olarak siparişi ertelemek, sonucu etkileyen dönemlerin sırasını engeller.
Yıkama dönemi
Çalışmak için bir geçit tasarımı için, bir katılımcı ikinci almadan önce ilk üründen tamamen temizlenmelidir. Aksi takdirde ilk ürünün parçası ikinci ölçümde kaldı. Bu nedenle iki dönem arasında bir yıkama dönemi yer almaktadır.
Yıkama süresinin uzunluğu vücuttan ne kadar hızlı ortadan kaldırıldığı ile belirlenir. Uzun yarı ömrü olan bir madde için, bu süre birkaç hafta içinde uzatılabilir. Bu dönemi çok kısa seçmek, bu tür çalışmalarda en yaygın tasarım hatalarından biridir.
Bir geçit tasarımı uygun olmadığında
Her çalışma bir pasaj tasarımı için uygun değildir. Aktif maddenin yarısı çok uzunsa, gerekli yıkama süresi çalışma engelleyici yapar. Böyle durumlarda paralel bir tasarım kullanılır, her katılımcının sadece bir ürün aldığı. Çünkü paralel bir tasarım bireyler arasındaki varyasyonu ortadan kaldıramaz, daha fazla katılımcı ve daha dikkatli istatistikler gerektirir.
Diğer kararlar da tasarımı şekillendiriyor. Çalışma tek bir doz veya tekrarlanan dozlarla yapılırsa ve boş bir midede veya yiyeceklerle birlikte yapılırsa, aktif maddenin özellikleri ve ürünün kullanılmasıyla belirlenir. Yüksek in-subjectiability ile aktif malzemeler için, her ürünün bir kez aynı kişiye daha fazla verildiği kopya tasarımları tercih edilebilir; bu, doğrudan ölçülebilme olanağı sağlar.
Kim yer alır?
Bioequivalence çalışmaları çoğu zaman sağlıklı gönüllülerle yapılır. Amaç bir hastalık tedavi etmek değildir, ancak vücutta iki ürünün davranışını karşılaştırmak; çünkü hastalıkla ilgili değişkenlik sağlıklı bir grupta kaldırıldı, karşılaştırma daha temiz.
Bunun istisnaları vardır. Aktif malzemelerin bazı sınıfları güvenlik nedenleri için sağlıklı gönüllülere verilebilir; Bu durumlarda çalışma zaten ilacı kullanan hastalarla planlanmıştır. Karar her zaman akılda katılımcı güvenliği ile yapılır.
Kaç katılımcıya ihtiyaç vardır?
Doğru sayıda katılımcı hesaplama tarafından belirlenir, tahmin yoluyla değil. Buradaki karar faktörü aktif öğenin değişkenliğidir: Aynı ürüne daha fazla kişinin yanıtı farklı zamanlarda değişir, daha fazla katılımcı güven ile gerçek bir fark yakalamanız gerekir.
This calculation is called sample size determination and is directly related to the statistical power of the study. A study conducted with too few participants may fail to distinguish two products that are in fact bioequivalent, or conversely may produce a misleading difference. For this reason the number of participants is calculated carefully before the study begins.
How is the result evaluated?
When the study is complete, the area under the curve and the maximum concentration values for both products are obtained for each participant. These values are compared not directly but after a logarithmic transformation is applied, because such quantities are more meaningfully interpreted in proportional terms.
At the heart of the evaluation lies the ratio of the geometric means of the two products. A ninety percent confidence interval is calculated for this ratio, and this interval is expected to fall entirely between eighty percent and one hundred twenty-five percent. Widely adopted by international regulatory authorities, this range defines the bounds of a difference between two products that can be regarded as clinically negligible. If the confidence interval stays within these limits, the products are considered bioequivalent.
A good design is completed by accurate measurement
A good design gains meaning only if the concentration of the active ingredient in the collected samples is measured accurately; the rigor brought by the design and the accuracy brought by the measurement complete each other. As a center authorized to conduct these studies, NanoTox provides, with validated LC-MS/MS methods, the measurement precision that a good design requires.
In the next article of this series, we will examine why the variability of study results matters and how active ingredients with high variability are handled.