生物等同性研究是如何设计的?
生物等同性研究的价值在于其设计甚至在结果之前. 为了公平比较两种产品,必须事先说明可能隐藏它们之间差额的每一个因素。 如果有两种产品存在, 设计良好的研究可以让两种产品产生真正的区别, 在文章中,我们审视了生物等同性研究是如何构建的,以及为什么做出每个决定.
为什么是交叉设计?
众生相取相取相. 在服用同一种药物的两个人中,吸收、分配和消灭可能有很大差异。 如果我们把测试产品交给一个组,把参考产品交给另一个组,然后比较结果,就很难分辨所出现的区别是来自产品还是来自个体之间的自然变化.
为了解决这个问题, 生物等同性研究 一般使用交叉式设计. 在交叉设计中,每个参与者在不同的时期同时收到测试产品和参考产品. 每个人因此成为自己的控制者,个人之间的分歧会模糊结果的风险在很大程度上被防止.
最被广泛使用的形式是双序,双期设计. 参与者随机分为两组. 一组先得到测试产品,再得到参考产品;另一组则倒置顺序. 随机确定顺序会阻止时间序列影响结果.
冲洗期
交叉设计要奏效,必须事先完全清除参与者的第一个产品,然后才能收到第二个产品。 否则,第一个产物中留在血液中的部分扭曲了第二个测量. 因此,在这两个时期之间安排一个冲洗期。
冲出期的长度由活性成分从体内被消灭的速度决定. 对于具有长半衰期的物质,这一期限可能长达数周。 选择这一时期太短是这类研究中最常见的设计错误之一.
当交叉设计不合适时
并不是每个研究都适合交叉设计. 如果活性成分的半衰期非常长,那么所需的冲洗期使得研究不切实际. 在这种情况下,采用平行设计,每个参与者只获得一种产品。 由于并行设计无法消除个人之间的差异,因此需要更多的参与者和更仔细的统计.
其他决定也塑造了设计. 研究是用一剂还是用多剂进行,还是在空胃上进行,还是与食物一起进行,由活性成分的特性和产品使用方式决定. 对于具有高主体内可变性的活性成分,可以选用复制设计,将每种产品不止一次地给予同一个人;这样可以直接测量可变性.
谁参加?
生物等同性研究最常由健康的志愿者进行. 目的不是治疗一种疾病,而是比较体内两种产品的行为;由于与疾病有关的可变性被清除在一个健康的群体中,比较是更干净的.
这有一些例外。 出于安全原因,某些类别的活性成分不能提供给健康的志愿者;在这种情况下,计划对已经使用该药物的病人进行研究。 决定总是考虑到参与者的安全。
需要多少与会者?
正确的参与者人数由计算决定,而不是由猜想决定. 这里的决定因素是活性成分的可变性:一个人对同一种产品的反应在不同的时间越多,就越需要参与者以自信把握真正的差异.
这种计算称为样本大小测定,与研究的统计力直接相关. 参与者太少的研究可能无法区分事实上是生物等同的两种产品,或者相反可能产生误导性差异。 因此,在开始研究之前仔细计算参加人数。
对结果如何评价?
研究完成后,每个参与者可以获得曲线下的区域和两种产品的最大浓度值. 比较这些数值不是直接的,而是在对数转换之后,因为这些数量更有意义地按比例解释。
评价的核心是两种产品的几何手段的比例. 对这个比例计算出百分之九十的置信间隔,预计这个间隔会完全下降至百分之八十到一百二十五. 这一范围被国际管制当局广泛采用,它界定了两种产品在临床上可忽略不计的区别范围。 如果置信间隔停留在这些限度内,则产品被视为生物等同物.
通过精确测量完成一个良好的设计
良好的设计收益,仅指精确地测量所采集样品活性成分的浓度;设计带来的硬度和测量带来的精度相得益彰. 作为授权进行这些研究的中心,纳诺托克公司提供了经过验证的LC-MS/MS方法,一个良好的设计所需要的测量精度.
在本系列的下篇文章中,我们将审查研究结果的可变性为何重要,以及如何处理具有高可变性的活性成分。
