Wie werden Bioäquivalenzstudien konzipiert?
Der Wert einer Bioäquivalenzstudie liegt in ihrem Design noch vor ihrem Ergebnis. Um zwei Produkte fair zu vergleichen, muss jeder Faktor, der den Unterschied zwischen ihnen verbergen könnte, im Voraus berücksichtigt werden. Eine gut durchdachte Studie macht einen echten Unterschied zwischen zwei Produkten sichtbar, wenn eines existiert, und ermöglicht es uns, mit Zuversicht zu sagen, dass es keine gibt, wenn es keine gibt. In diesem Artikel betrachten wir, wie eine Bioäquivalenzstudie erstellt wird und warum jede Entscheidung getroffen wird.
Warum ein Crossover Design?
Die Menschen unterscheiden sich voneinander. Bei zwei Personen, die die gleiche Medizin einnehmen, können Absorption, Verteilung und Eliminierung erheblich variieren. Wenn wir das Testprodukt einer Gruppe und das Referenzprodukt einer anderen geben und dann die Ergebnisse vergleichen, wird es schwierig zu sagen, ob der Unterschied, der sich aus den Produkten oder aus der natürlichen Variation zwischen Individuen ergibt.
Um dieses Problem zu lösen, Bioäquivalenzstudien Verwenden Sie im Allgemeinen ein Crossover-Design. In einem Crossover-Design erhält jeder Teilnehmer sowohl das Testprodukt als auch das Referenzprodukt in getrennten Perioden. Jeder Mensch wird dadurch zu seiner eigenen Kontrolle, und das Risiko, dass Unterschiede zwischen Individuen das Ergebnis verwischen, wird weitgehend verhindert.
Die am weitesten verbreitete Form ist das Zwei-Sequenz-, Zwei-Perioden-Design. Die Teilnehmer werden zufällig in zwei Gruppen eingeteilt. Eine Gruppe erhält zuerst das Testprodukt und dann das Referenzprodukt; die andere Gruppe kehrt die Reihenfolge um. Die zufällige Bestimmung der Reihenfolge verhindert, dass die Folge von Perioden das Ergebnis beeinflusst.
Die Auswaschzeit
Damit ein Crossover-Design funktioniert, muss ein Teilnehmer vollständig vom ersten Produkt befreit werden, bevor er das zweite erhält. Andernfalls verzerrt der im Blut verbleibende Teil des ersten Produktes die zweite Messung. Aus diesem Grund wird zwischen den beiden Perioden eine Auswaschperiode gelegt.
Die Länge der Auswaschperiode wird dadurch bestimmt, wie schnell der Wirkstoff aus dem Körper ausgeschieden wird. Bei einem Stoff mit langer Halbwertszeit kann sich dieser Zeitraum über mehrere Wochen erstrecken. Die Wahl dieser Zeit zu kurz ist einer der häufigsten Designfehler in solchen Studien.
Wenn ein Crossover-Design nicht geeignet ist
Nicht jede Studie eignet sich für ein Crossover-Design. Wenn die Halbwertszeit des Wirkstoffs sehr lang ist, macht die erforderliche Auswaschzeit die Studie unpraktisch. In solchen Fällen wird ein paralleles Design verwendet, bei dem jeder Teilnehmer nur ein Produkt erhält. Da ein paralleles Design die Variation zwischen Individuen nicht beseitigen kann, erfordert es mehr Teilnehmer und sorgfältigere Statistiken.
Auch andere Entscheidungen prägen das Design. Ob die Studie mit einer Einzeldosis oder mit wiederholten Dosen durchgeführt wird und ob sie auf nüchternen Magen oder zusammen mit der Nahrung durchgeführt wird, hängt von den Eigenschaften des Wirkstoffs und der Art und Weise ab, wie das Produkt verwendet wird. Bei Wirkstoffen mit hoher Variabilität innerhalb des Subjekts können Wiederholungsdesigns bevorzugt werden, bei denen jedes Produkt mehr als einmal an dieselbe Person verabreicht wird; dies ermöglicht eine direkte Messung der Variabilität.
Wer nimmt teil?
Bioäquivalenzstudien werden am häufigsten mit gesunden Freiwilligen durchgeführt. Das Ziel ist nicht, eine Krankheit zu behandeln, sondern das Verhalten von zwei Produkten im Körper zu vergleichen; weil Variabilität im Zusammenhang mit Krankheit in einer gesunden Gruppe entfernt wird, ist der Vergleich sauberer.
Davon gibt es Ausnahmen. Einige Wirkstoffklassen können aus Sicherheitsgründen nicht an gesunde Freiwillige verabreicht werden; In diesen Fällen ist die Studie mit Patienten geplant, die das Medikament bereits verwenden. Die Entscheidung wird immer unter Berücksichtigung der Sicherheit der Teilnehmer getroffen.
Wie viele Teilnehmer werden benötigt?
Die richtige Anzahl von Teilnehmern wird durch Berechnung bestimmt, nicht durch Rätselraten. Der entscheidende Faktor ist hier die Variabilität des Wirkstoffs: Je mehr die Reaktion einer Person auf das gleiche Produkt zu unterschiedlichen Zeiten variiert, desto mehr Teilnehmer werden benötigt, um einen echten Unterschied mit Zuversicht zu erfassen.
Diese Berechnung wird als Stichprobengrößenbestimmung bezeichnet und steht in direktem Zusammenhang mit der statistischen Aussagekraft der Studie. Eine Studie, die mit zu wenigen Teilnehmern durchgeführt wurde, kann zwei Produkte, die tatsächlich bioäquivalent sind, nicht unterscheiden oder umgekehrt einen irreführenden Unterschied erzeugen. Aus diesem Grund wird die Anzahl der Teilnehmer sorgfältig berechnet, bevor die Studie beginnt.
Wie wird das Ergebnis bewertet?
Nach Abschluss der Studie werden die Fläche unter der Kurve und die maximalen Konzentrationswerte für beide Produkte für jeden Teilnehmer ermittelt. Diese Werte werden nicht direkt, sondern nach Anwendung einer logarithmischen Transformation verglichen, da solche Größen proportional sinnvoller interpretiert werden.
Im Mittelpunkt der Bewertung steht das Verhältnis der geometrischen Mittel der beiden Produkte. Für dieses Verhältnis wird ein Konfidenzintervall von neunzig Prozent berechnet, und es wird erwartet, dass dieses Intervall vollständig zwischen achtzig und fünfundzwanzig Prozent liegt. Weitgehend von internationalen Regulierungsbehörden übernommen, definiert dieser Bereich die Grenzen eines Unterschieds zwischen zwei Produkten, die als klinisch vernachlässigbar angesehen werden können. Bleibt das Konfidenzintervall innerhalb dieser Grenzen, gelten die Produkte als bioäquivalent.
Ein gutes Design wird durch genaue Messung vervollständigt
Ein gutes Design gewinnt nur dann an Bedeutung, wenn die Konzentration des Wirkstoffs in den gesammelten Proben genau gemessen wird; die Strenge durch das Design und die Genauigkeit durch die Messung ergänzen sich gegenseitig. Als Zentrum, das für die Durchführung dieser Studien autorisiert ist, bietet NanoTox mit validierten LC-MS/MS-Methoden die Messgenauigkeit, die ein gutes Design erfordert.
Im nächsten Artikel dieser Serie werden wir untersuchen, warum die Variabilität der Studienergebnisse wichtig ist und wie Wirkstoffe mit hoher Variabilität gehandhabt werden.
