Comment les études de bioéquivalence sont-elles conçues?
La valeur d'une étude de bioéquivalence réside dans sa conception avant même son résultat. Pour comparer deux produits de façon équitable, chaque facteur qui pourrait masquer la différence entre eux doit être pris en compte à l'avance. Une étude bien conçue fait une vraie différence entre deux produits visibles si l'un existe, et nous permet de dire avec confiance qu'il n'y en a pas s'il n'y en a pas. Dans cet article, nous examinons comment une étude de bioéquivalence est construite et pourquoi chaque décision est prise.
Pourquoi un design de crossover ?
Les gens diffèrent les uns des autres. Chez deux personnes prenant le même médicament, l'absorption, la distribution et l'élimination peuvent varier considérablement. Si nous donnons le produit d'essai à un groupe et le produit de référence à un autre et que nous comparons ensuite les résultats, il devient difficile de savoir si la différence qui émerge provient des produits ou de la variation naturelle entre les individus.
Pour résoudre ce problème, études de bioéquivalence généralement utiliser un modèle de croisement. Dans un plan croisé, chaque participant reçoit le produit d'essai et le produit de référence, en différentes périodes. Chaque personne devient ainsi son propre contrôle, et le risque que les différences entre les individus brouillent le résultat est largement évité.
La forme la plus utilisée est la forme à deux séquences et à deux périodes. Les participants sont répartis au hasard en deux groupes. Un groupe reçoit d'abord le produit d'essai puis le produit de référence; l'autre groupe inverse la commande. La détermination de l'ordre au hasard empêche la séquence des périodes d'influencer le résultat.
La période de lavage
Pour qu'une conception de croisement fonctionne, un participant doit être complètement débarrassé du premier produit avant de recevoir le second. Sinon, la partie du premier produit restant dans le sang fausse la seconde mesure. C'est pourquoi une période de lavage est placée entre les deux périodes.
La durée de la période de lavage est déterminée par la rapidité avec laquelle l'ingrédient actif est éliminé du corps. Pour une substance ayant une longue demi-vie, cette période peut s'étendre sur plusieurs semaines. Le choix de cette période trop courte est l'une des erreurs de conception les plus courantes dans ces études.
Lorsqu'un modèle de croisement n'est pas approprié
Toutes les études ne sont pas adaptées à un modèle de croisement. Si la demi-vie de l'ingrédient actif est très longue, la période de lavage requise rend l'étude peu pratique. Dans de tels cas, un modèle parallèle est utilisé, dans lequel chaque participant ne reçoit qu'un seul produit. Parce qu'une conception parallèle ne peut éliminer les variations entre les individus, elle nécessite plus de participants et des statistiques plus prudentes.
D'autres décisions façonnent également la conception. La question de savoir si l'étude est réalisée avec une seule dose ou avec des doses répétées, et si elle est effectuée à jeun ou avec des aliments, est déterminée par les propriétés de l'ingrédient actif et la façon dont le produit est utilisé. Pour les ingrédients actifs présentant une grande variabilité intra-sujet, on peut préférer des modèles de reproduction dans lesquels chaque produit est administré plus d'une fois à la même personne, ce qui permet de mesurer directement la variabilité.
Qui participe ?
Les études de bioéquivalence sont le plus souvent menées avec des volontaires sains. L'objectif n'est pas de traiter une maladie mais de comparer le comportement de deux produits dans le corps; parce que la variabilité liée à la maladie est éliminée dans un groupe sain, la comparaison est plus propre.
Il y a des exceptions à cela. Certaines classes d'ingrédient actif ne peuvent pas être données à des volontaires sains pour des raisons de sécurité; dans ces cas, l'étude est prévue avec les patients qui utilisent déjà le médicament. La décision est toujours prise en tenant compte de la sécurité des participants.
Combien de participants sont nécessaires?
Le bon nombre de participants est déterminé par calcul, et non par hypothèse. Le facteur déterminant ici est la variabilité de l'ingrédient actif: plus la réponse d'une personne au même produit varie à différents moments, plus les participants sont nécessaires pour saisir une réelle différence avec confiance.
Ce calcul est appelé détermination de la taille de l'échantillon et est directement lié à la puissance statistique de l'étude. Une étude menée avec trop peu de participants peut ne pas distinguer deux produits qui sont en fait bioéquivalents, ou peut, inversement, produire une différence trompeuse. C'est pourquoi le nombre de participants est calculé avec soin avant le début de l'étude.
Comment le résultat est-il évalué?
Lorsque l'étude est terminée, la zone sous la courbe et les valeurs de concentration maximale pour les deux produits sont obtenues pour chaque participant. Ces valeurs ne sont pas comparées directement, mais après l'application d'une transformation logarithmique, car ces quantités sont interprétées de façon plus significative en termes proportionnels.
Au cœur de l'évaluation se trouve le rapport des moyens géométriques des deux produits. Un intervalle de confiance de quatre-vingt-dix pour cent est calculé pour ce rapport, et cet intervalle devrait tomber entièrement entre quatre-vingt pour cent et cent vingt-cinq pour cent. Largement adoptée par les autorités de régulation internationales, cette gamme définit les limites d'une différence entre deux produits qui peuvent être considérés comme cliniquement négligeables. Si l'intervalle de confiance reste dans ces limites, les produits sont considérés comme bioéquivalents.
Une bonne conception est complétée par une mesure précise
Une bonne conception n'a de sens que si la concentration de l'ingrédient actif dans les échantillons prélevés est mesurée avec précision; la rigueur apportée par la conception et la précision apportée par la mesure se complètent. En tant que centre autorisé à effectuer ces études, NanoTox fournit, avec des méthodes LC-MS/MS validées, la précision de mesure requise par une bonne conception.
Dans le prochain article de cette série, nous examinerons pourquoi la variabilité des résultats de l'étude est importante et comment les ingrédients actifs à forte variabilité sont traités.
