Zeigen, dass a Medizin ist sicher und wirksam ist eine wissenschaftliche Aufgabe; aber was bestimmt, unter welchen Bedingungen und wie diese Beweise produziert werden, ist der regulatorische Rahmen. Bioäquivalenzstudien in diesem Rahmen durchgeführt werden. Damit ein Generika auf den Markt kommt, muss es nachweisen, dass es dem Referenzprodukt entspricht, und die Regeln für diesen Nachweis werden von den Behörden sorgfältig festgelegt. In diesem Artikel betrachten wir den regulatorischen Rahmen der Bioäquivalenz und wie sich die Ansätze verschiedener Länder auf Gemeinsamkeiten zubewegen.
Der Ursprung der Regeln
Bioäquivalenz nahm in den letzten fünfzig Jahren als regulatorische Anforderung Gestalt an. In den 1960er Jahren stellten Forscher fest, dass sich derselbe Wirkstoff in verschiedenen Produkten unterschiedlich verhalten kann. Diese Beobachtung veranlasste die Regulierungsbehörden bald zu handeln, und die ersten Bioverfügbarkeitsanforderungen traten auf. In den folgenden Jahren mussten die Hersteller zusammen mit der Gesetzgebung, die den Weg für Generika ebnete, nachweisen, dass ihre Produkte dem Referenzarzneimittel gleichwertig waren. Diese Anforderung verbreitete sich allmählich auf der ganzen Welt.
Der Ansatz der USA
In den Vereinigten Staaten werden die allgemeinen Grundsätze der Bioverfügbarkeit und der Bioäquivalenzstudien in umfassenden Leitlinien festgelegt, die von der zuständigen Behörde veröffentlicht werden.1 In diesen Leitlinien werden das Studiendesign, die zu messenden Mengen und die Annahmekriterien festgelegt. Die grundlegende Annahmeregel ist, dass das neunzigprozentige Konfidenzintervall, das für das Verhältnis der geometrischen Mittel zweier Produkte berechnet wird, zwischen achtzig und einhundertfünfundzwanzig Prozent liegen muss. Dieses Kriterium bildet die wissenschaftliche Grundlage für die sichere Anwendung von Generika.
Der europäische Ansatz
In Europa werden Bioäquivalenzstudien im Rahmen der von der Europäischen Arzneimittel-Agentur veröffentlichten Bioäquivalenzleitlinie durchgeführt.2 Die europäische Richtlinie teilt das gleiche wissenschaftliche Rückgrat wie der Ansatz der Vereinigten Staaten in Bezug auf Studiendesign und -bewertung; das Crossover-Design, die logarithmische Transformation und der gleiche Akzeptanzbereich sind Teile dieses gemeinsamen Rückgrats. Obwohl es Unterschiede in den Details gibt, überschneidet sich die zugrunde liegende Logik der beiden Frameworks.
Harmonisierung: Auf dem Weg zu einer gemeinsamen Leitlinie
Viele Jahre lang bedeuteten die eigenen Vorschriften jeder Behörde, dass unterschiedliche Studien für dasselbe Produkt in verschiedenen Regionen durchgeführt werden mussten. Dies erhöhte sowohl die Kosten als auch führte zu unnötigen Doppelarbeiten. Um dieses Problem anzugehen, wurden internationale Harmonisierungsbemühungen durchgeführt und eine gemeinsame Bioäquivalenzleitlinie wurde für oral verabreichte feste Darreichungsformen mit sofortiger Freisetzung vorbereitet.3 Durch die Verringerung der Unterschiede zwischen den Regionen ebnet diese Richtlinie den Weg für eine einzelne Studie, die von mehr als einer Behörde akzeptiert wird. Die Vereinigten Staaten und Europa haben diese gemeinsame Richtlinie schrittweise in ihre eigenen Systeme integriert und sich auf einen einheitlicheren Rahmen auf globaler Ebene zubewegt.
Der türkische Ansatz
In Türkiye wird der Bereich der Bioverfügbarkeit und Bioäquivalenz von der türkischen Arzneimittel- und Medizinproduktebehörde geregelt. Die Qualifikationen, die die Zentren, die diese Studien durchführen, besitzen müssen, werden in einer von der Agentur veröffentlichten speziellen Richtlinie definiert. Diese Leitlinie ist eine Anpassung der Leitlinien der Weltgesundheitsorganisation für Organisationen, die Bioäquivalenzstudien durchführen.5 Dies zeigt, dass der Rahmen in Türkiye an international anerkannten Prinzipien ausgerichtet ist. Die Erfüllung der in dieser Richtlinie festgelegten Bedingungen durch ein Zentrum ist eine Voraussetzung dafür, dass die von ihm erzeugten Daten sowohl auf nationaler als auch auf internationaler Ebene als zuverlässig angesehen werden.
Warum so viele Regeln?
Hinter all diesen Regeln steht ein einziges Ziel: die Zuverlässigkeit der Medizin zu gewährleisten, die den Patienten erreicht. Wenn ein Generika in einem Land zugelassen ist, vertrauen der Arzt und der Patient darauf, dass das Produkt die gleiche Wirkung wie das Referenzarzneimittel erzielt. Dieses Vertrauen kann nur durch gemeinsame und strenge Regeln geschützt werden. Obwohl verschiedene Behörden ihre eigenen Anforderungen an die Details haben, ruhen sie alle auf der gleichen wissenschaftlichen Grundlage und konvergieren zunehmend. Harmonisierungsbemühungen ermöglichen es diesem Vertrauen, Grenzen zu überschreiten.
NanoTox Platz in diesem Rahmen
Als Bioverfügbarkeits- und Bioäquivalenzzentrum, das von der türkischen Arzneimittel- und Medizinproduktebehörde autorisiert wurde, erfüllt NanoTox die von diesem Rechtsrahmen geforderten Bedingungen. Ein autorisiertes Zentrum zu sein, ist nicht nur eine Erlaubnis; es ist eine Bestätigung, dass die erzeugten Daten definierten Regeln, nachvollziehbaren Bedingungen und international anerkannten Prinzipien entsprechen. Die mit der LC-MS/MS-Infrastruktur erzielten Ergebnisse und die Erfahrung in der Validierung bioanalytischer Methoden tragen die wissenschaftliche Robustheit, die dieser Rahmen erwartet.
Im letzten Artikel dieser Serie werden wir die bioanalytische Methodenvalidierung, die die Grundlage dieses gesamten Prozesses bildet, und die Rolle von LC-MS / MS in diesen Studien im Detail untersuchen.
Referenzen
1 US-amerikanische Food and Drug Administration. In NDAs oder INDs eingereichte Bioverfügbarkeits- und Bioäquivalenzstudien — Allgemeine Überlegungen. https://www.fda.gov/files/drugs/published/Bioavailability-and-Bioequivalence-Studies-Submitted-in-NDAs-or-INDs-%E2%80%94-General-Considerations.pdf
2 Europäische Arzneimittel-Agentur. Leitlinie zur Untersuchung der Bioäquivalenz (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1). https://www.ema.europa.eu/en/investigation-bioequivalence-scientific-guideline
3 ICH M13A. Bioäquivalenz für sofortige Freisetzung fester oraler Dosierungsformen. https://www.ema.europa.eu/en/ich-guideline-m13a-bioequivalence-immediate-release-solid-oral-dosage-forms-scientific-guideline
4 Türkische Arzneimittel und Medizinprodukte Agentur. Leitlinie zu den Zentren, in denen Bioverfügbarkeits- und Bioäquivalenzstudien durchgeführt werden (TİDD-KLVZ-19, Rev. 01, 15.11.2022). https://titck.gov.tr/storage/Archive/2026/contentFile/DD-KLVZ19%20Biyoeşdeğerlik%20Merkezleri%20Hakkında%20Kılavuz%20R.01 b7f60da8-9039-4e70-b8d3-19f0b9b48d37.pdf
5 Weltgesundheitsorganisation. Anhang 9: Leitfaden für Organisationen, die In-vivo-Bioäquivalenzstudien durchführen. WHO Technical Report Series Nr. 996, 2016. https://www.who.int
