Zwei Schlüsselleitlinien für die Beurteilung von Hautreizungen: OECD TG 404 und ISO 10993-23:2021
Bei der Bewertung der Biokompatibilität von Chemikalien und Medizinprodukten ist die Bestimmung der lokalen toxischen Wirkungen, die durch Hautkontakt entstehen können, von entscheidender Bedeutung. Als größtes Organ des Körpers steht die Haut in ständiger Interaktion mit der äußeren Umgebung und dient als erste Verteidigungslinie gegen potenziell schädliche Substanzen. Daher ist die Bewertung des Potenzials eines Produkts, Hautreizungen mit genauen und zuverlässigen Methoden zu verursachen, sowohl für die Sicherheit der Benutzer als auch für die Einhaltung der Vorschriften unerlässlich. Unser Labor wendet die beiden grundlegenden internationalen Standards in diesem Bereich an—OECD TG 404 für Chemikalien und ISO 10993-23:2021 für medizinische Geräte—in Übereinstimmung mit den GLP- und GMP-Grundsätzen unter Verwendung der aktuellsten wissenschaftlichen Ansätze.
OECD TG 404: Akute Hautreizung/-verätzung
OECD TG 404 ist das klassische und am weitesten verbreitete Standardprotokoll, das zur Bewertung verwendet wird die akute Reiz- und Ätzwirkung chemische Stoffe und Gemische auf intakter Haut verursachen können. Dieser Test misst lokale Reaktionen—speziell Erythem (Rötung) und Ödem (Schwellung)—Beobachtet nach einem kurzen (typischerweise 4-stündigen) Kontakt einer Chemikalie mit der Haut und bewertet ihren Schweregrad. Die Prüfsubstanz wird auf eine rasierte, intakte Hautpartie des Probanden aufgetragen, mit einem semi-okklusiven Verband abgedeckt und nach einer bestimmten Kontaktzeit entfernt. Die Beobachtungen erfolgen 1, 24, 48 und 72 Stunden nach Entfernung der Substanz, und die Erythem- und Ödemwerte werden an jedem Beobachtungspunkt auf einer Skala von 0 (keine) bis 4 (schwer) bewertet. Der Durchschnitt dieser Werte wird verwendet, um die Primärreizungsindex (PII), und der Stoff wird nach GHS-Kriterien als "hautreizend" (Kategorie 2) oder "hautätzend" (Kategorie 1) eingestuft.
Bei der Anwendung der OECD TG 404 entspricht unser Labor vollständig den 3R-Prinzipien. Insbesondere wenn Vorabinformationen über das ätzende Potenzial der Prüfsubstanz vorliegen oder wenn ihr pH-Wert ≤ 2 oder ≥ 11,5 ist, in vivo Prüfung, validiert in vitro Alternativmethoden (z. B. Modelle rekonstituierter menschlicher Epidermis gemäß OECD TG 430, 431 oder 435) müssen zuerst angewandt werden. Diese schrittweise Strategie sichert die wissenschaftliche Validität und verhindert gleichzeitig den unnötigen Einsatz von Tieren.
ISO 10993-23:2021: Hautreizungstest für Medizinprodukte
ISO 10993-23:2021 ist eine internationale Norm, die speziell entwickelt wurde, um die potenziellen Reizwirkungen von Medizinprodukten, die mit der Haut in Berührung kommen, im Rahmen der Biokompatibilitätsbewertung von Medizinprodukten zu bestimmen. Diese Richtlinie ist eine der biologischen Bewertungsnormen der Reihe ISO 10993 und stellt eine aktualisierte Version der Reizungstests dar, die zuvor in ISO 10993-10 enthalten waren und nun als separate Norm festgelegt wurden. ISO 10993-23 bewertet die Auswirkungen von Extrakten, die aus dem Produkt oder dem Produktmaterial selbst gewonnen werden, auf die Haut in einer Weise, die das klinische Nutzungsszenario des Medizinprodukts am besten widerspiegelt.
Die bedeutendste Neuerung dieser Norm ist Der Schwerpunkt liegt auf in vitro Methoden. ISO 10993-23:2021 empfiehlt die Verwendung von validierten in vitro Rekonstitutionierte Modelle menschlicher Epidermis (RhE) als erste Wahl für die Beurteilung von Hautreizungen. Diese Modelle sind dreidimensionale Gewebekulturen, die die strukturellen und funktionellen Eigenschaften der menschlichen Haut nachahmen. Der Test basiert auf der direkten Anwendung des Produktextrakts oder -materials auf dieses Gewebemodell und der Messung der Zellviabilität mit dem MTT-Assay. Fällt die Zellviabilität unter einen bestimmten Schwellenwert (50%), wird das Material als "reizend" eingestuft. Dieser Ansatz eliminiert die Verwendung von Tieren vollständig und ermöglicht gleichzeitig eine direktere Extrapolation auf die menschliche Haut. In vitro In Fällen, in denen diese Methode nicht geeignet ist oder die Ergebnisse nicht eindeutig sind, in vivo Alternativ können auch Hautreizungstests (Patch-Tests an Kaninchen oder freiwilligen Menschen) durchgeführt werden.
Die nachstehende Tabelle gibt einen vergleichenden Überblick über die wichtigsten Merkmale der OECD-Leitlinien TG 404 und ISO 10993-23:2021:
| Funktion | OECD TG 404 | ISO 10993-23:2021 |
|---|---|---|
| Zeitraum | Chemische Stoffe, Gemische, Pestizide, Industrieprodukte | Medizinprodukte und Biomaterialien (Wundverbände, Katheter, chirurgische Instrumente, Implantate usw.) |
| Prüftyp | Akute Hautreizung und -ätzung | Hautreizung (Biokompatibilitätsbewertung) |
| Primärmethode | In vivo (Kaninchenmodell), vorangestellt von in vitro Screening mit einer schrittweisen Strategie | In vitro (RhE-Modell) bevorzugt; in vivo Als Alternative, wenn nötig |
| Prüfsystem | Albino Kaninchen (typischerweise Neuseeland Weiß), 3 Themen | Rekonstitutionierte menschliche Epidermis (EpiSkinTM, EpiDermTM, SkinEthicTM usw.) oder humaner freiwilliger Patch-Test |
| Kontaktzeit | 4 Stunden (halbokklusives Dressing) | Abhängig von der klinischen Nutzungszeit des Geräts (zwischen 15 Minuten und 24 Stunden) |
| Bewertungsparameter | Erythema-Score (0–4), Ödem-Score (0–4), Primärreizungsindex (PII) | Zellviabilität (MTT-Assay, % Viabilität), morphologische Veränderungen, proinflammatorische Zytokinfreisetzung (fakultativ) |
| Klassifikation/Output | GHS: hautätzend (Kat. 1), hautreizend (Kat. 2), hautreizend (Kat. 3, fakultativ), nicht klassifiziert | Reizend / nicht reizend; integriert in das Biokompatibilitätsprofil des Geräts |
| 3R Einhaltung der Vorschriften | Reduktion und Verfeinerung durch eine gestufte Strategie; in vitro Alternativen (TG 430, 431, 435) sind Voraussetzung für die Substitution | Hoch: In vitro Methoden werden als primäre Präferenz präsentiert, die den Einsatz von Tieren weitgehend ausschließt |
| Regulatorische Referenzen | EU REACH, CLP, EPA FIFRA, GHS, KKDIK (Türkei) | EU-Verordnung über Medizinprodukte (MDR 2017/745), ISO 10993-1, FDA 510(k), MDR, IVDR |
| Extraktion / Probenvorbereitung | Entfällt (Testsubstanz wird direkt appliziert) | Extraktion mit polaren und unpolaren Lösungsmitteln; Temperatur- und Dauerbedingungen, die die klinische Verwendung des Produkts widerspiegeln |
Innovationen und Vorteile Eingeführt durch ISO 10993-23:2021
ISO 10993-23:2021 führt bedeutende Innovationen im Vergleich zu seinem Vorgänger, ISO 10993-10, ein. Diese Innovationen sind wichtige Updates, die Medizinproduktehersteller in ihren behördlichen Einreichungen berücksichtigen müssen:
| Ändern | Beschreibung | Auswirkungen auf die Hersteller |
|---|---|---|
| In vitro Priorität | Validierte RhE-Modelle wurden offiziell als erster Schritt bei der Beurteilung von Hautreizungen anerkannt. | Die Abhängigkeit von Tierversuchen nimmt ab; die Genehmigungsprozesse der Ethikkommission werden vereinfacht; die Testzeit wird verkürzt. |
| Standardisierung der Extraktionsbedingungen | Extraktionstemperaturen und -dauern, die das klinische Nutzungsszenario des Geräts widerspiegeln, wurden geklärt (z. B. 24-72 Stunden bei 37 ° C für Oberflächengeräte). | Die Übereinstimmung der Testergebnisse mit der klinischen Realität verbessert sich; das Risiko falsch-positiver oder falsch-negativer Ergebnisse sinkt. |
| Erweiterte Bewertungskriterien | Die Auswertung umfasst nun nicht nur die Zellviabilität, sondern auch morphologische Veränderungen und Entzündungsmarker. | Es wird ein präziseres und umfassenderes Biokompatibilitätsprofil erhalten; in Grenzfällen können klarere Entscheidungen getroffen werden. |
| Testen des Geräts selbst | Zusätzlich zu den Extrakten wurde die Option hinzugefügt, das Gerätematerial direkt auf das RhE-Modell aufzubringen. | Dies bietet eine realistischere Belichtungssimulation, insbesondere für feste Geräte und Oberflächenbeschichtungen. |
| Integration in die Risikobewertung | Es erklärt, wie Testergebnisse in den gesamten Risikomanagementprozess nach ISO 14971 integriert werden sollten. | Biokompatibilitätsdaten werden in einem sinnvolleren Kontext innerhalb des Gesamtsicherheitsprofils des Geräts platziert. |
Laboratory Selection Guide: Welcher Test für welches Produkt?
Die folgende Tabelle hilft Ihnen, den richtigen Test basierend auf Ihrem Produkttyp und Ihrem regulatorischen Ziel auszuwählen:
| Produkttyp | Empfohlene Leitlinie | Begründung |
|---|---|---|
| Industriechemikalien, Pestizide, Reinigungsmittel, kosmetische Rohstoffe | OECD TG 404 | Es ist ein international anerkannter verbindlicher Standard für die GHS / CLP-Klassifikation und SDS-Zubereitung. |
| Wundverbände, Bandagen, transdermale Flecken | ISO 10993-23:2021 | Eine Anforderung gemäß der MDR für die Biokompatibilitätsbewertung von Medizinprodukten, die für einen längeren Kontakt mit der Haut bestimmt sind. |
| Katheter, chirurgische Instrumente, Implantate, Prothesen | ISO 10993-23:2021 | Für alle Medizinprodukte, die mit Haut und Schleimhäuten in Berührung kommen, ist ein Reiztest nach ISO 10993-1 erforderlich. |
| Fertiges kosmetisches Mittel (im Rahmen der EU) | EU-Kosmetikverordnung + OECD TG 439 (in vitro) | Tierversuche für Kosmetika sind in der EU verboten; validiert in vitro Alternativen sind obligatorisch. OECD TG 404 ist für diese Produkte nicht geeignet. |
| Pharmazeutischer Wirkstoff (topische Formulierung) | OECD TG 404 oder ICH S10 | In der Arzneimittelentwicklung werden Phototoxizität und Reizung im Rahmen der ICH-Richtlinien bewertet; OECD TG 404 kann als Ergänzung dienen. |
| Beschichtungen für medizinische Geräte, Klebstoffe, Sterilisationsrückstände | ISO 10993-23:2021 | Eine Auswertung im Rahmen der Biokompatibilität ist für alle Gerätekomponenten erforderlich, die mit dem Patienten in Kontakt kommen. |
Durchführung von Hautreizungstests in unserem Labor
In unserem GLP- und GMP-zertifizierten Labor führen wir Hautreizungstests nach internationalen Standards durch, darunter OECD TG 404 für chemische Stoffe und ISO 10993-23:2021 für Medizinprodukte. Für in vitro Hautreizungstests verwenden wir validierte rekonstituierte Modelle der menschlichen Epidermis (EpiSkinTM, EpiDermTM, SkinEthicTM); in Fällen, in denen in vivo Tests sind unvermeidlich, wir arbeiten in voller Übereinstimmung mit den 3R-Prinzipien unter der Aufsicht von erfahrenen Tierärzten und Toxikologen. Nach beiden Richtlinien passen wir Ihre Teststrategie an die spezifischen Anforderungen Ihres Produkts an und erstellen umfassende, vertretbare Berichte für Ihre behördlichen Einreichungen.
Häufig Gestellte Fragen
| Frage | Antwort |
|---|---|
| Sind die Ergebnisse von OECD TG 404 und ISO 10993-23 austauschbar? | Im Allgemeinen nein. OECD TG 404 ist für die GHS-Klassifikation von Chemikalien konzipiert; ISO 10993-23 hingegen ist spezifisch für das Biokompatibilitätsprofil von Medizinprodukten. Es ist obligatorisch, den richtigen Standard in regulatorischen Einreichungen zu verwenden. |
| Muss ich sowohl OECD TG 404 als auch ISO 10993-23 für mein Medizinprodukt testen lassen? | Nr. Allein die ISO 10993-23 ist für Medizinprodukte ausreichend und wird von internationalen Regulierungsbehörden akzeptiert. OECD TG 404 ist für chemische Stoffe bestimmt und für die Einreichung von Medizinprodukten nicht erforderlich. |
| Ist in vitro Prüfung nach ISO 10993-23 immer ausreichend? | In den allermeisten Fällen ja. Wenn die Testergebnisse jedoch nicht schlüssig sind, wenn das spezifische Nutzungsszenario des Geräts nicht als in vitrooder wenn die Regulierungsbehörde dies ausdrücklich verlangt, in vivo Tests können erforderlich sein. |
| Ist es obligatorisch, einen OECD-Test TG 404 für einen Stoff mit einem extremen pH-Wert durchzuführen? | Nein. Stoffe mit einem pH-Wert ≤ 2 oder ≥ 11,5 können direkt als "hautätzend" eingestuft werden, ohne dass eine in vivo Prüfung. Dieser Ansatz wird von der OECD empfohlen, um unnötige Verwendung von Tieren zu verhindern. |
| Wie wird ein Medizinproduktextrakt hergestellt? | Gemäß ISO 10993-12 wird die Extraktion unter Verwendung spezifischer Volumina polarer (serumhaltiger Medien) und unpolarer (pflanzlicher Öle) Lösungsmittel pro Flächeneinheit oder Masse des Geräts bei Temperaturen und für Dauern durchgeführt, die dem klinischen Gebrauch entsprechen. |
| Wie lange dauert es, um hautreizende Testergebnisse zu erhalten? | OECD TG 404in vivo2–3 Wochen. ISO 10993-23:in vitro RhE: 1-2 Wochen. In vivo ISO 10993-23: 3-4 Wochen. Die Gesamtdauer, einschließlich Berichterstattung und Qualitätssicherungsprüfung, beträgt 3-6 Wochen. |
Die Haut ist das Organ, das für den ersten Kontakt mit Ihrem Produkt verantwortlich ist, und der wissenschaftliche Nachweis, dass dieser Kontakt sicher ist, ist sowohl eine gesetzliche Anforderung als auch die Grundlage für die Glaubwürdigkeit Ihrer Marke. Ob Sie eine Hautreizungsbeurteilung nach OECD TG 404 für einen chemischen Stoff oder nach ISO 10993-23:2021 für Ihr Medizinprodukt benötigen, unser GLP-zertifiziertes Labor unterstützt Sie mit den neuesten Methoden und einem Expertenteam. Um die Hautsicherheit Ihres Produkts zu demonstrieren, kontaktiere uns.
