皮肤刺激评估两项主要准则:经合组织TG 404和ISO 10993-23:2021
在化学和医疗器械的生物相容性评估中,确定皮肤接触可能产生的局部毒性影响至关重要. 作为身体最大的器官,皮肤与外部环境经常发生相互作用,是抵御潜在有害物质的第一道防线。 因此,评价产品使用准确而可靠的方法引起皮肤刺激的可能性,对用户安全和遵守管理都至关重要。 我们的实验室在这一领域适用两项基本国际标准—经合组织 TG 404 化学品和 ISO 10993-23:2021 (英语). 医疗器械—采用最新的科学方法。
经合组织 TG 404:急性皮肤刺激/腐蚀试验
经合组织 TG 404 是用来评价 急性刺激和腐蚀效应 化学物质和混合物 会导致皮肤完好无损。 这个测试测量局部反应—特指红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红—观察到一种化学品与皮肤短暂接触(典型的为4小时),并评定其严重程度。 试验物质被应用到试验对象被刮去的,完好无损的皮肤区域上,用半隐形敷料覆盖,并在指定接触时间后取出. 观测结果在取出物质后1,24,48和72小时内进行,红外和水肿的分数在每个观测点的分数等级从0(无)到4(严重). 这些分数的平均值用于计算 初级刺激指数(PII),该物质按照全球统一制度标准被分类为"皮肤刺激"(第2类)或"皮肤腐蚀"(第1类)。
在适用经合组织TG 404时,我们的实验室完全符合3R原则。 特别是,如果事先有关于试验物质腐蚀性潜力的资料,或如果其pH值为 ≤2 或 11.5 ,则尤其如此。 阴道 测试,验证 试管 替代方法(例如,在经合组织TG 430、431或435下重组的人类外观模型)必须首先被应用。 这种渐进式战略确保了科学的有效性,同时防止了动物的不必要的使用.
ISO 10993-23:2021: 医疗器械皮肤刺激试验
ISO 10993-23:2021 (英语). 作为医疗器械生物相容性评估的一部分,为确定与皮肤接触的医疗器械的潜在刺激性影响而专门制定的一项国际标准。 本准则是ISO 10993系列生物评价标准之一,代表了先前包含在ISO 10993-10中的刺激测试的更新版本,现被确立为一个单独的标准. ISO 10993-23以最能反映医疗器械临床使用情景的方式,评价从设备或设备材料本身得到的提取物对皮肤的影响.
这个标准最重要的创新是: 其强调体外 方法。 。 。 ISO 10993-23:2021 建议使用已验证的 试管 作为皮肤刺激性评估的第一选择,重组了人类外观模型。 这些模型是模仿人类皮肤的结构和功能特征的三维组织培养. 测试的基础是设备取出物或材料直接应用于这个组织模型,并使用MTT测定法测量细胞的可行性. 如果细胞活性低于特定的阈值(50%),材料被归类为"刺激". 这个方法完全消除了动物的使用,同时允许更直接地推断出人类皮肤. 体外活动 如果这种方法不适当或结果不明, 阴道 皮肤刺激测试(patch testing on rabbits或人类志愿者)可被作为替代品.
下表提供了经合组织TG 404和ISO 10993-23:2021准则的主要特点的比较概览:
| 特征 | 经合组织 TG 404 | ISO 10993-23:2021 (英语). |
|---|---|---|
| 范围 | 化学物质、混合物、农药、工业产品 | 医疗设备和生物材料(伤口敷料、导管、外科仪器、植入器等) |
| 测试类型 | 急性皮肤刺激和腐蚀 | 皮肤刺激(生物相容性评估) |
| 初级方法 | 在阴道 (兔子模型),前作 试管 使用渐进策略进行筛选 | 体外活动 (RhE模型)首选; 阴道 必要时作为替代办法 |
| 测试系统 | 阿尔比诺兔(典型为新西兰白),3个学科 | 重组后人类外观(EpiSkinTM, EpiDermTM, SkinEthicTM等)或人类志愿者补丁测试 |
| 联系时间 | 4小时(半闭塞敷料) | 视设备临床使用时间而定(15至24小时) |
| 评价参数 | Erythema得分(0-4分) Edema得分(0-4分) 初级刺激指数(PII) | 细胞活性(MTT测定,%活性),形态变化,亲发炎细胞基释放(可选) |
| 分类/产出 | 全球统一制度:皮肤腐蚀(第1号),皮肤刺激(第2号),Mild Iritant(第3号),可选),未分类 | 刺激性/非刺激性;纳入设备的生物相容性 |
| 3R 遵守情况 | 通过分层战略减少和完善; 试管 替代品(TG 430、431、435)是替换的先决条件 | 高 : 体外活动 将方法列为主要优先,基本上消除了对动物的使用 |
| 参考文献 | 欧盟成果、CLP、EPA FIFRA、GHS、KKDIK(土耳其) | 欧盟医疗器械条例(MDR 2017/745)、ISO 10993-1、FDA 510(k)、MDR、IVDR |
| 采掘/样品制备 | 不适用(试验物质直接应用) | 用极地和非极地溶剂提取;温度和持续时间条件反映设备临床用途 |
ISO 10993-23:2021提出的创新和效益
与前身ISO 10993-23:2021相比,ISO引入了重大创新. 这些创新是医疗器械制造商在提交监管材料时必须考虑的重要更新:
| 更改 | 描述 | 对制造商的影响 |
|---|---|---|
| 体外活动 优先级 | 经验证的RhE模型被官方确认为皮肤刺激评估的第一步. | 减少对动物检测的依赖;简化道德委员会审批程序;缩短检测时间。 |
| 采掘条件标准化 | 已澄清了反映该装置临床使用情景的取出温度和持续时间(例如,表面装置在37°C24-72小时)。 | 试验结果与临床现实的相适应性得到提高;假阳性或假阴性结果的风险降低. |
| 扩大评价标准 | 现在的评价不仅包括细胞生存能力,还包括形态变化和炎症标记. | 可以获得更准确和全面的生物相容性简介;在边缘情况下可以作出更明确的决定。 |
| 测试设备本身 | 除了摘录外,还增加了将设备材料直接应用于RhE模型的选项. | 这提供了更现实的曝光模拟,特别是对固体装置和表面涂层而言。 |
| 与风险评估相结合 | 它解释了如何将测试结果纳入ISO 14971标准下的总体风险管理过程。 | 生物相容性数据放在设备总体安全情况中更有意义的背景下。 |
实验室选择指南:对哪种产品进行何种测试?
下表将帮助您根据产品类型和管理目标选择正确的测试:
| 产品类型 | 建议准则 | 理由 |
|---|---|---|
| 工业化学品、农药、清洁产品、化妆品原料 | 经合组织 TG 404 | 这是国际公认的全球统一制度/CLP分类和战略部署储存编制强制性标准。 |
| 伤口敷料、绷带和轮廓 | ISO 10993-23:2021 (英语). | 《疾病登记法》要求进行旨在长期接触皮肤的医疗器械的生物相容性评估。 |
| 针管、外科仪器、植入器、假肢 | ISO 10993-23:2021 (英语). | 所有接触皮肤和粘膜的医疗器械均需按照ISO 10993-1进行刺激测试. |
| 完成化妆品产品(欧盟范围内) | 欧盟化妆品条例+经合组织TG 439(体外) | 欧盟禁止对化妆品进行动物检验; 试管 替代办法是强制性的。 经合组织TG 404不适合这些产品。 |
| 药物活性成分(专题制剂) | 经合组织TG 404或ICH S10 | 在药物研制方面,在ICH准则框架内评价光毒性和刺激性;经合组织TG 404可作为补充。 |
| 医疗设备涂层、粘合剂、消毒残留物 | ISO 10993-23:2021 (英语). | 所有与病人接触的装置部件都必须在生物相容性范围内进行评价。 |
在我国实验室进行皮肤刺激试验
在我们的GLP和GMP认证实验室,我们按照国际标准进行皮肤刺激测试,包括经合组织化学物质的TG 404和医疗器械的ISO 10993-23:2021。 为了体外 皮肤刺激测试,我们使用经过验证的重新塑造的人类外观模型(EpiSkinTM、EpiDermTM、SkinEthicTM); 阴道 在经验丰富的兽医和毒理学家的监督下,我们完全遵守3R原则。 根据这两项准则,我们根据你产品的具体要求调整你的测试战略,并为你提交的监管报告提供全面、可辩护的报告。
常见问题
| 问题 | 回答 |
|---|---|
| 经合组织TG 404和ISO 10993-23的结果是否可以互换? | 一般来说,没有。 经合组织TG 404是为全球统一制度化学品分类而设计的;而ISO 10993-23则针对医疗器械的生物相容性特征。 在提交规章时必须使用正确的标准。 |
| 我是否需要为我的医疗设备进行OECD TG 404和ISO 10993-23测试? | 否。 仅ISO 10993-23就足以用于医疗器械,并被国际监管当局所接受. 经合组织TG 404用于化学物质,不需要提交医疗器械。 |
| 是 试管 在ISO 10993-23标准下进行的测试总是足够的? | 在绝大多数情况下,是的。 但是,如果试验结果没有结果,如果设备的具体用途设想不能作为模型来模拟 试管,或如果管理机构具体要求, 阴道 可能需要测试。 |
| 是否必须针对具有极端pH值的物质进行经合组织TG 404试验? | 没有 具有pH值================================================================ 阴道 测试。 经合组织建议采用这种办法,以防止不必要地使用动物。 |
| 医疗器械提取器是如何准备的? | 根据ISO 10993-12,在温度和反映临床用途的期间,利用单位地表面积或设备质量的特定体积的极地(含沙姆介质)和非极地(植物油)溶剂进行取出. |
| 要多久才能得到皮肤刺激测试结果? | 经合组织 TG 404(阴道: 2–3个星期. ISO 10993-23 (英语:试管 瑞: 1–2周. 在阴道 ISO 10993-23: 3–4个星期. 包括报告和质量保证审查在内的总期限为3至6周。 |
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