Bewertung lokaler Effekte nach der Implantation nach ISO 10993-6:2016: Ein entscheidender Schritt in der Biokompatibilität von Medizinprodukten
Um sicherzustellen, dass Medizinprodukte sicher im menschlichen Körper eingesetzt werden können, ist es wichtig, nicht nur systemische Toxizitätsprofile zu bewerten, sondern auch die lokalen Gewebereaktionen, die sie an der Implantationsstelle auslösen können, umfassend zu bewerten. Ein im Körper platziertes Implantat steht in ständiger Interaktion mit dem umgebenden Gewebe, und diese Interaktion kann zu verschiedenen lokalen Reaktionen wie Entzündungen, Fibrose, Gewebenekrose, Granulombildung oder einer Fremdkörperreaktion führen. Genau hier ist die ISO 10993-6:2016 Standard kommt ins Spiel. Diese internationale Norm definiert die erforderlichen Testmethoden, Gewebeauswahlkriterien und histopathologische Bewertungsparameter zur Beurteilung der lokalen Auswirkungen von Medizinprodukten und Biomaterialien nach der Implantation. Unser Labor führt Implantationstests im Rahmen der ISO 10993-6:2016 nach GLP und unter Verwendung modernster wissenschaftlicher Ansätze durch.
Umfang und Bedeutung der Norm ISO 10993-6:2016
ISO 10993-6, als Teil der Reihe über die biologische Bewertung von Medizinprodukten, konzentriert sich auf die Bewertung lokaler Effekte nach der Implantation. Die 2016 Revision des Standards enthält erhebliche Updates im Vergleich zu früheren Versionen. Das bemerkenswerteste Merkmal dieser Revision ist die Annahme eines Risikobasierter Ansatz im Testdesign und der Systematisierung histopathologischer Bewertungskriterien. Die Norm verlangt, dass das Implantat in einer geeigneten anatomischen Region unter Verwendung eines geeigneten Tiermodells platziert wird, das mit der beabsichtigten klinischen Verwendung des Implantats übereinstimmt, und dass die Reaktionen im umgebenden Gewebe zu bestimmten Zeitpunkten makroskopisch und mikroskopisch ausgewertet werden.
Die Hauptziele der ISO 10993-6:2016 sind wie folgt:
- Um die Art, Schwere und den zeitlichen Verlauf der lokalen Gewebereaktionen zu bestimmen, die sich um das Implantat herum bilden.
- Zur Feststellung der biologischen Akzeptanz (Biokompatibilität) des Implantatmaterials.
- Um den Übergang der Entzündungsreaktion von der akuten in die chronische Phase und den Heilungsprozess des Gewebes zu bewerten.
- Untersuchung der Auswirkungen der Abbauprodukte des Implantats auf lokales Gewebe.
- Erstellen eines Biokompatibilitätsdossiers, das die klinische Sicherheit des Geräts auf der Grundlage der erhaltenen Daten unterstützt.
Kritische Parameter im Testdesign
Die wissenschaftliche Gültigkeit einer Implantationsstudie nach ISO 10993-6:2016 hängt davon ab, ob das Testdesign mit den richtigen Parametern strukturiert ist. Die folgende Tabelle fasst die kritischen Designparameter zusammen, die bei Implantationstests und deren Umsetzung in unserem Labor berücksichtigt werden müssen:
| Parameter | Standardanforderungen | Unsere Laborpraxis |
|---|---|---|
| Auswahl von Tiermodellen | Eine für die vorgesehene klinische Verwendung des Produkts geeignete Tierart; Nagetiere (Ratten, Mäuse), Kaninchen, Hunde, Schafe, Schweine oder Primaten | Vor jeder Studie wird die am besten geeignete Spezies basierend auf der Größe des Geräts, der Implantationsstelle und dem klinischen Szenario ausgewählt; Ratten und Kaninchen sind die am häufigsten verwendeten Modelle. |
| Implantationsstelle | Anatomische Regionen, die die klinische Verwendung widerspiegeln, wie subkutanes, intramuskuläres, intraperitoneales, intraosseöses oder Hirngewebe | Das Zielgewebe des Geräts wird bestimmt; zum Beispiel wird Knochen für orthopädische Implantate ausgewählt, während der subkutane oder intramuskuläre Bereich für Weichteilimplantate gewählt wird. |
| Kontrollmaterial | Verwendung einer Negativkontrolle (z. B. Polyethylen hoher Dichte)—HDPE) und gegebenenfalls eine Positivkontrolle | In jeder Studie wird ein validiertes Negativkontrollmaterial verwendet; die Reaktion des Kontrollgewebes dient als Referenz für die Validität der Ergebnisse. |
| Anzahl und Größe der Implantate | Test- und Kontrollimplantate bei jedem Tier; die Implantatgröße muss der Art und der Region entsprechen | Die Anzahl der Tiere wird optimiert, indem mehr als ein Implantat pro Tier platziert wird; Implantatgrößen werden nach der Norm vorbereitet. |
| Beobachtungszeiträume | Kurzfristige (1-4 Wochen) und langfristige (12-26 Wochen oder länger) Bewertungszeitpunkte | Bewertungspunkte nach 1, 4, 12 und 26 Wochen werden auf der Grundlage der Kontaktdauer des Geräts geplant; bei dauerhaften Implantaten werden Perioden von 26 Wochen oder länger angewendet. |
| Histopathologie | Vollständige histopathologische Untersuchung des das Implantat umgebenden Gewebes; Bewertung von Parametern wie Entzündung, Fibrose, Nekrose, Gefäßbildung und Fremdkörperreaktion | Unsere erfahrenen Veterinärpathologen bewerten alle Parameter mit einem semiquantitativen Bewertungssystem nach INHAND-Terminologie. |
Histopathologische Bewertungsparameter und Bewertungssystem
ISO 10993-6:2016 empfiehlt die Verwendung eines semiquantitativen Scoring-Systems zur Bewertung lokaler Gewebereaktionen nach der Implantation. Bei diesem System werden die beobachteten histopathologischen Befunde auf einer Skala von 0 (abwesend) bis 4 (schwer) basierend auf ihrem Schweregrad bewertet und der Unterschied zwischen dem Testmaterial und dem Kontrollmaterial statistisch verglichen. In der nachstehenden Tabelle sind die wichtigsten bewerteten histopathologischen Parameter und die Bewertungskriterien aufgeführt:
| Parameter | Punktzahl 0 | Punktzahl 1 (Mild) | Score 2 (Moderat) | Punktzahl 3 (gekennzeichnet) | Punktzahl 4 (schwer) |
|---|---|---|---|---|---|
| Polymorphkernige Leukozyteninfiltration (PMN) | Nicht vorhanden | Seltene gestreute Zellen | Fokale Cluster | Weit verbreitete Infiltration | Dichte, weit verbreitete Infiltration und Abszessbildung |
| Lymphozyten/Plasmazelleninfiltration | Nicht vorhanden | Seltene gestreute Zellen | Fokale Cluster | Weit verbreitete Infiltration | Intensive, weit verbreitete Infiltration mit Follikelbildung |
| Makrophageninfiltration | Nicht vorhanden | Seltene gestreute Zellen | Fokale Cluster | Weit verbreitete Infiltration, frühe Granulombildung | Prominente Granulombildung, mehrkernige Riesenzellen |
| Nekrose | Nicht vorhanden | Minimaler, fokaler Zelltod | Fokalgewebenekrose | Diffuse Gewebenekrose | Massive Nekrose mit ausgedehnten Gebieten |
| Fibrose/fibrotische Kapselbildung | Keine | Dünne fibrotische Bande (einige Zellschichten) | Mitteldicke fibrotische Kapsel | Dicke fibrotische Kapsel erstreckt sich in das umgebende Gewebe | Sehr dickes, ausgedehntes fibrotisches Gewebe mit Kontrakturbildung |
| Neovaskularisierung | Normale Gewebevaskularität | Leicht erhöhte Kapillardichte | Markierte Kapillarproliferation | Weit verbreitete Neovaskularisierung | Dichtes, unregelmäßiges Gefäßnetz |
| Fremdkörper-Riesenzellen | Nicht vorhanden | Seltene, isolierte Riesenzellen | Fokale Cluster von Riesenzellen | Weit verbreitete Präsenz von Riesenzellen innerhalb einer granulomatösen Struktur | Deutliche granulomatöse Reaktion mit zahlreichen Riesenzellen |
| Fettinfiltration / Steatose | Nicht vorhanden | Minimale Fettansammlung | Fotfettinfiltration | Verbreitete Fettinfiltration | Intensive Fettansammlung stört Gewebestruktur |
Implantation Site Selection Guide
ISO 10993-6:2016 verlangt, dass die Implantationsstelle entsprechend der beabsichtigten klinischen Verwendung des Geräts ausgewählt wird. Die folgende Tabelle fasst die empfohlenen Implantationsstellen und Tiermodelle für verschiedene Kategorien von Medizinprodukten zusammen:
| Gerätekategorie | Beispielgeräte | Empfohlene Implantationsstelle | Empfohlenes Tiermodell | Empfohlene Beobachtungszeiträume |
|---|---|---|---|---|
| Weichteilimplantate | Wundverbände, Hämostatika, Gewebekleber, ästhetische Füllstoffe | Subkutan, intramuskulär | Ratte, Kaninchen | 1, 4, 12 Wochen |
| Orthopädische Implantate | Knochenschrauben, Platten, Prothesen, Knochentransplantate, Gelenkersatz | intraossell — Femur, Tibia, Schädel | Kaninchen, Hund, Schafe | 4, 12, 26 Wochen oder länger |
| Herz-Kreislauf-Geräte | Stents, Gefäßtransplantate, Herzklappen, Katheter | Intravaskuläre, intramuskuläre | Hund, Schwein, Schaf | 4, 12, 26 Wochen |
| Neurologische Geräte | Hirnstimulatoren, neuronale Elektroden, Shunts | Hirngewebe, Spinalkanal | Ratte, Kaninchen, Hund | 4, 12, 26 Wochen |
| Zahnimplantate | Zahnimplantate, Knochenvergrößerungsmaterialien, Membranen | Jawbone (Kiefer, maxilla), subkutan | Kaninchen, Hund, Schwein | 4, 12, 26 Wochen |
| Ophthalmische Implantate | Intraokularlinsen, DrDeramusdrainagegeräte | Intraokular, subkonjunktiv | Kaninchen | 1, 4, 12 Wochen |
| Absorbierbare Materialien | Biologisch abbaubare Nähte, temporäre Gerüste, Arzneimittelabgabesysteme | Subkutan, intramuskulär, intraossär | Ratte, Kaninchen | Mehrere Zeitpunkte basierend auf dem Abbauprofil des Materials (1, 4, 12, 26, 52 Wochen) |
Unterschiede zwischen ISO 10993-6:2016 und der Version 2009
Die Überarbeitung der ISO 10993-6:2016 enthält erhebliche Unterschiede zur Vorgängerversion (ISO 10993-6:2009). Das Verständnis dieser Unterschiede ist entscheidend für die Aktualisierung bestehender Biokompatibilitätsdossiers und die Planung neuer Studien:
| Funktion | ISO 10993-6:2009 | ISO 10993-6:2016 | Impact |
|---|---|---|---|
| Ansatz | Allgemeine Prüfanforderungen, präskriptiver Ansatz | Risikobasiertes, auf den klinischen Einsatz des Geräts zugeschnittenes Design | Die Testplanung basiert nun auf dem spezifischen Risikoprofil des Geräts; unnötige Tests werden reduziert. |
| Bewertungskriterien | Begrenzte Liste von Parametern, grundlegende Entzündungsbewertung | Erweiterte und detaillierte Parameter; Verweis auf die INHAND-Terminologie | Die histopathologische Bewertung ist umfassender und standardisierter. |
| Bewertung von Abbauprodukten | Unklare, begrenzte Führung | Eine detaillierte Bewertung der lokalen Auswirkungen von Abbauprodukten auf absorbierbare Materialien ist nun erforderlich. | Die Teststrategie für biologisch abbaubare Geräte wurde geklärt. |
| Statistische Analyse | Beschränkte Führung | Ausführlichere Anleitung zum statistischen Vergleich von Unterschieden zwischen Test- und Kontrollmaterialien | Die wissenschaftliche Validität und Vertretbarkeit der Ergebnisse hat zugenommen. |
| Bildgebungsverfahren | Makro- und mikroskopische Untersuchung | Verweise auf Radiographie, Mikrotomographie (Mikro-CT) und andere bildgebende Verfahren wurden bei Bedarf hinzugefügt. | Es wurden fortschrittliche Bildgebungsoptionen bereitgestellt, insbesondere für die Bewertung der Osseointegration in Knochenimplantaten. |
Durchführung von ISO 10993-6:2016 Studien in unserem Labor
In unserem GLP-zertifizierten Labor führen wir Implantationstests nach ISO 10993-6:2016 unter vollständiger Einhaltung internationaler Standards durch.
Unser erfahrenes chirurgisches Team stellt sicher, dass Implantate unter sterilen Bedingungen und in Übereinstimmung mit den üblichen chirurgischen Verfahren platziert werden. Während der postoperativen Phase wird der Gesundheitszustand der Tiere täglich überwacht; Schmerzmanagement und Infektionsprophylaxe werden von unseren Tierärzten sorgfältig durchgeführt. Am Ende der Studie werden die Gewebe, die das Implantat umgeben, ausgeschnitten, histologische Schnitte vorbereitet und von unseren erfahrenen Veterinärpathologen mit einem semiquantitativen Bewertungssystem ausgewertet. Die gewonnenen Daten werden in einem umfassenden Biokompatibilitätsbericht dargestellt, der eine statistische Analyse der Unterschiede zwischen dem Testmaterial und der Negativkontrolle enthält.
Häufig Gestellte Fragen
| Frage | Antwort |
|---|---|
| Für welche Medizinprodukte ist der Implantationstest nach ISO 10993-6 obligatorisch? | Es ist für alle Geräte erforderlich, die in den Körper implantiert werden oder in längeren Kontakt mit Gewebe kommen. Insbesondere ist die Implantationsauswertung nach ISO 10993-1 für orthopädische Implantate, Herz-Kreislauf-Geräte, Zahnimplantate, Gewebefüller, chirurgische Nähte und neurologische Geräte obligatorisch. |
| Welche Tierarten sollten für Implantationstests ausgewählt werden? | Die Wahl der Arten hängt von der Größe des Geräts, der Implantationsstelle und der beabsichtigten klinischen Verwendung ab. Ratten und Kaninchen werden für kleine Weichteilimplantate empfohlen; Hunde, Schafe oder Schweine für orthopädische und kardiovaskuläre Geräte; und Ratten, Kaninchen oder Hunde für neurologische Geräte. |
| Wie lange dauert der Test? | Beobachtungszeiträume hängen von der Kontaktzeit des Geräts ab. Bei Kurzzeit-Kontaktgeräten 1-4 Wochen; bei Dauerimplantaten 12-26 Wochen; bei absorbierbaren Materialien bis zu 52 Wochen je nach Abbauprofil. Einschließlich der Berichterstattung und Qualitätssicherungsprüfungen liegt die Gesamtdauer zwischen 3 und 8 Monaten. |
| Was sollte als Negativkontrollmaterial verwendet werden? | ISO 10993-6:2016 empfiehlt Polyethylen niedriger Dichte (HDPE) oder ein ähnliches Material mit nachgewiesener Biokompatibilität als Negativkontrolle. Das Kontrollmaterial muss in der gleichen Größe und Form wie das Testimplantat hergestellt und in der gleichen anatomischen Region platziert werden. |
| Wie unterscheidet sich das Testdesign für absorbierbare Materialien? | Bei biologisch abbaubaren Materialien sind mehrere Zeitpunkte geplant, um die verschiedenen Phasen des Abbauprozesses zu erfassen. Darüber hinaus werden die Auswirkungen von Abbauprodukten auf lokales Gewebe histopathologisch bewertet. ISO 10993-6:2016 definiert spezifische Bewertungsanforderungen für solche Materialien. |
| In welchen regulatorischen Einreichungen werden die Ergebnisse von ISO 10993-6 verwendet? | Sie werden in der EU Medical Device Regulation (MDR 2017/745), US FDA 510(k) und PMA-Einreichungen, türkischen TİTCK-Zulassungsprozessen und Biokompatibilitätsbewertungen durch andere internationale Regulierungsbehörden verwendet. Sie sind auch ein obligatorischer Bestandteil des technischen Dossiers, das für die Erlangung des CE-Zeichens erforderlich ist. |
Die Implantation ist der Prozess, bei dem Medizinprodukte am tiefsten mit dem Körper interagieren, und der wissenschaftliche Nachweis der Sicherheit dieser Interaktion hat für jeden verantwortlichen Hersteller oberste Priorität. Mit unseren Implantationstests nach ISO 10993-6:2016 bewerten wir die lokale Gewebeverträglichkeit Ihres Geräts nach höchsten wissenschaftlichen Standards und liefern zuverlässige und vertretbare Daten für Ihre behördlichen Einreichungen. Um eine Implantationsstudie für Ihr Medizinprodukt zu planen, kontaktieren Sie uns unter unserer GLP zertifiziert Laboratorium.
