根据ISO 10993-6:2016:医疗设备生物兼容性的关键步骤
为确保医疗器械能安全地被人体使用,不仅必须评价系统性毒性剖面,还必须全面评估其在植入地可能造成的局部组织反应. 放置在体内的植入物会与周围组织不断发生相互作用,这种相互作用会导致各种局部反应,如炎症,纤维化,组织坏死,颗粒瘤形成,或外体反应等. 这里正是... ISO 10993-6:2016 (英语). 标准开始发挥作用。 该国际标准界定了必要的测试方法,组织选择标准,以及组织病理学评价参数,以评估植入后医疗器械和生物材料的局部影响. 我们的实验室在ISO 10993-6:2016范围内按照GLP并采用最新科学方法进行植入试验。
ISO 10993-6:2016标准的范围和重要性
ISO 10993-6 (英语).作为医疗器械生物评价系列的一部分,侧重于植入后局部效应的评价. 与前作相比,该标准2016年的修订包括了重大的更新. 这一修订最显著的特点是通过了 基于风险的办法 在测试设计和组织病理评估标准的系统化方面。 该标准要求将植入物放置在适当的解剖区,使用适当的动物模型,与植入物的临床用途一致,并要求在具体时间点对周围组织中的反应进行宏观和微观评价。
A. 目标 ISO 10993-6:2016 (英语). 内容如下:
- 确定在植入物周围形成的局部组织反应的类型,严重程度和时间过程.
- 确定植入物的生物可接受性(生物相容性)。
- 评价炎症反应从急性阶段向慢性阶段的过渡和组织愈合过程。
- 调查植入物降解产物对局部组织的影响。
- 根据获得的数据建立一个生物相容性档案,支持该装置的临床安全。
测试设计中的关键参数
根据ISO 10993-6:2016进行的植入研究的科学有效性取决于测试设计的结构是否具有正确的参数. 下表总结了植入试验及其在实验室的实施情况中必须考虑的关键设计参数:
| 参数 | 标准要求 | 我们的实验室实践 |
|---|---|---|
| 动物模型选择 | 适合该装置临床用途的物种;啮齿动物(大鼠、小鼠)、兔子、狗、绵羊、猪或灵长类 | 在每次研究之前,最合适的物种是根据设备的大小,植入地,以及临床情况选择的;老鼠和兔子是最常用的模型. |
| 植入地点 | 反映临床用途的解剖区,如皮下,肌肉内,腹内,骨内或脑组织. | 设备的目标组织被确定;例如,骨被选入矫形植入物,而皮下或肌肉内区域被选入软组织植入物. |
| 管制材料 | 使用负控制(如高密度聚乙烯)—HDPE),必要时采取积极控制措施. | 每次研究都使用经过验证的负控制材料;使用控制组织反应作为结果有效性的参考. |
| 植入数量和大小 | 试验和控制每只动物的植入;植入大小必须适合物种和区域 | 对动物数量进行优化,每只动物放置多个植入物;植入体积按照标准编制. |
| 观察期间 | 短期(1至4周)和长期(12至26周或更长时间)评价时间点 | 根据装置的接触时间,计划在1、4、12和26周的评分点;对于永久植入物,则适用26周或更长时间。 |
| 组织学技术 / 组织处理技术. | 对植入物周围的组织完成组织病理学检查;对炎症、纤维化、坏死、血管化和外体反应等参数进行分分 | 我们有经验的兽医病理学家根据INHAND术语使用半定量分数系统来评价所有参数. |
组织病理学评价参数和分层系统
ISO 10993-6:2016建议在植入后使用半定量评分系统来评价局部组织反应. 该系统包括根据病理学发现的严重程度,从0(缺席)到4(严重),从统计上比较试验材料与控制材料之间的差异。 下表详细列出了所评估的关键组织病理学参数和评分标准:
| 参数 | 分数 0 | 分数 1 (米尔德) | 得分2(模式) | 得分 3 (马克德) | 分数 4 (Severe) |
|---|---|---|---|---|---|
| 渗透 | 缺席 | 稀有分散的单元格 | 联络组 | 广泛渗透 | 密集、广泛渗透和下水道 |
| 淋巴细胞/Plasma细胞渗透 | 缺席 | 稀有分散的单元格 | 联络组 | 广泛渗透 | 密集、广泛渗透并形成卵球 |
| macrophage 渗透 | 缺席 | 稀有分散的单元格 | 联络组 | 广泛渗透,早期形成颗粒瘤 | 突出的颗粒瘤形成,多核巨细胞 |
| 神经病 | 缺席 | 最小,焦细胞死亡 | 焦组织坏死 | 组织坏死 | 涉及广泛地区的大规模坏死 |
| 纤维化/纤维毛发 | 无 | 细纤维带( 少数细胞层) | 中层纤维胶囊 | 向周围组织延伸的厚纤维胶囊 | 非常厚而广泛的纤维组织,有收缩的形成 |
| 新生儿血管化 | 正常组织血管 | 毛细毛密度略有增加 | 标志毛细管扩散 | 广泛的新血管化 | 不规则血管网 |
| 外体巨细胞 | 缺席 | 稀有、孤立的巨型细胞 | 巨型细胞的焦点集群 | 巨型细胞在巨型结构中广泛存在 | 标记出与众多巨细胞的颗粒性反应 |
| 脂肪渗入/固化 | 缺席 | 最小脂肪积累量 | 焦脂肪渗透 | 广泛脂肪渗透 | 剧烈脂肪积累扰乱了组织结构 |
植入地点选择指南
ISO 10993-6:2016要求按照设备的预定临床用途选择植入地. 下表汇总了不同医疗器械类别推荐的植入地和动物模型:
| 设备类别 | 示例设备 | 建议的植入地点 | 建议的动物模型 | 建议的观察期间 |
|---|---|---|---|---|
| 软组织植入 | 伤口敷料、活泼剂、组织粘合剂、美学填充剂 | 皮下肌肉内脏 | 老鼠 兔子 老鼠 兔子 | 1、4、12个星期 |
| 矫形植入 | 骨螺丝 板子 假肢 骨干 接头 | 有股股骨,头骨 | 兔子、狗、绵羊 | 4、12、26周或更长时间 |
| 心血管装置 | 刺、血管移植、心脏阀门、导管 | 血管内肌肉 | 狗、猪、羊 | 4个12个26周 |
| 神经设备 | 深脑刺激器,神经电极,分流器 | 脑组织、脊髓管 | 老鼠、兔子、狗 | 4个12个26周 |
| 牙科植入术 | 牙科植入、骨质增强材料、膜 | Jawbone (可移动, Maxilla),皮下 | 兔子、狗、猪 | 4个12个26周 |
| 眼科植入术 | 透镜、青光眼排水装置 | 内相,次相接 | 兔子 | 1、4、12个星期 |
| 可吸收材料 | 生物可降解缝隙、临时脚手架、药物运载系统 | 皮下,肌肉内,肌肉内 | 老鼠 兔子 老鼠 兔子 | 根据材料的降解状况确定多个时间点(1、4、12、26、52周) |
ISO 10993-6:2016和2009年版本之间的差异
ISO 10993-6:2016修订版与上个版本(ISO 10993-6:2009)有显著差异. 了解这些差异对于更新现有的生物兼容性档案和规划新的研究至关重要:
| 特征 | ISO 10993-6:2009 (英语). | ISO 10993-6:2016 (英语). | 影响 |
|---|---|---|---|
| 方针 | 一般试验要求,规范办法. | 基于风险的设计,适合设备临床用途 | 测试计划现在基于设备的具体风险简介;不必要的测试减少. |
| 评价标准 | 参数清单有限,基本炎症评估. | 扩大和详细参数;参考INHAND术语 | 组织病理学评价更加全面规范. |
| 评价退化产品 | 缺乏指导,指导有限 | 现在需要详细评价降解产品对可吸收材料的局部影响。 | 生物可降解装置的试验策略已得到澄清。 |
| 统计分析 | 有限指导 | 更详细指导测试材料与控制材料差异的统计比较. | 结果的科学有效性和辨识性已经提高。 |
| 成像方法 | 宏观和微观检查 | 必要时增加了射线摄影、微透视和其他成像方法的参考文献 | 已经提供了先进的成像方案,特别是用于评估骨植入中的骨骼融合。 |
在我们的实验室进行ISO 10993-6:2016研究
在我们的GLP认证实验室中,我们完全按照国际标准,根据ISO 10993-6:2016进行植入试验。
我们经验丰富的外科手术小组确保将植入物置于无菌条件下,并遵循标准的外科手术程序。 在术后期间,动物的健康状况每天受到监测;疼痛管理和感染预防由我们的兽医精心管理。 研究结束后,植入物周围的组织被切开,组织分解准备,由经验丰富的兽医病理学家使用半定量分数系统进行评估. 获得的数据载于一份全面的生物相容性报告,其中包括对试验材料与负控制之间的差异的统计分析.
常见问题
| 问题 | 回答 |
|---|---|
| ISO 10993-6 植入试验对哪些医疗器械是强制性的? | 凡被植入体内或与组织长期接触的装置,均需使用此技术。 特别是,根据ISO 10993-1对矫形植入、心血管装置、牙科植入、组织填充器、外科缝合和神经装置进行植入评价是强制性的。 |
| 应当选择哪些动物物种进行植入试验? | 物种的选择取决于设备的大小、植入地点及其临床用途。 大鼠和兔子被推荐用于小型软组织植入;狗,绵羊,或猪被推荐用于矫形和心血管装置;而大鼠,兔子,或狗被推荐用于神经装置. |
| 测试持续多长时间? | 观察时间取决于设备的接触时间。 短期接触装置为1至4周;永久植入为12至26周;可吸收材料为52周,视降解情况而定。 包括报告和质量保证审查在内,总期限从3至8个月不等。 |
| 何为负控制材料? | ISO 10993-6:2016推荐低密度聚乙烯(HDPE)或类似材料被证明具有生物相容性,作为负能控制. 控制材料的制备尺寸和形状必须与试验植入物相同,并放置在同一解剖区. |
| 可吸收材料的试验设计有何不同? | 对于可生物降解材料,计划设定多个时间点来捕捉降解过程的不同阶段. 此外,还从组织病理学上评估降解产物对局部组织的影响。 ISO 10993-6:2016确定了此类材料的具体评价要求. |
| 在哪些监管提交材料中使用了ISO 10993-6结果? | 它们被用于欧盟医疗器械条例(MDR 2017/745)中,美国FDA 510(k)和PMA提交,土耳其TíTCK批准程序,以及其他国际监管机构的生物相容性评估. 它们也是获得CE标记所需的技术档案的必备部分。 |
植入是医疗器械与身体进行最深刻互动的过程,科学证明这种互动的安全性是每个负责任的制造商的首要任务. 随着我们按照ISO 10993-6:2016进行的植入试验,我们按照最高科学标准评价了你的设备的局部组织兼容性,并为你的监管提交提供了可靠和可辩驳的数据. 计划你的医疗器械植入研究 联系我们 GLP 认证 实验室
