Оценка локальных эффектов после имплантации в соответствии с ISO 10993-6:2016: критический шаг в биосовместимости медицинских устройств
Для того, чтобы медицинские устройства могли безопасно использоваться в организме человека, важно не только оценить системные профили токсичности, но и всесторонне оценить местные реакции тканей, которые они могут вызвать в месте имплантации. Имплантат, помещенный в тело, находится в постоянном взаимодействии с окружающими тканями, и это взаимодействие может привести к различным местным реакциям, таким как воспаление, фиброз, некроз тканей, образование гранулемы или реакция инородного тела. Именно там, где ISO 10993-6:2016 В игру вступает стандарт. Этот международный стандарт определяет необходимые методы испытаний, критерии отбора тканей и гистопатологические параметры оценки для оценки местного воздействия медицинских устройств и биоматериалов после имплантации. Наша лаборатория проводит испытания имплантации в рамках ISO 10993-6:2016 в соответствии с GLP и с использованием самых современных научных подходов.
Сфера применения и значение стандарта ISO 10993-6:2016
ISO 10993-6В рамках серии по биологической оценке медицинских изделий основное внимание уделяется оценке местных эффектов после имплантации. Пересмотр стандарта в 2016 году включает значительные обновления по сравнению с предыдущими версиями. Наиболее заметной особенностью этого пересмотра является принятие Риск-ориентированный подход при разработке тестов и систематизации гистопатологических критериев оценки. Стандарт требует, чтобы имплантат был помещен в соответствующую анатомическую область с использованием подходящей модели животного, соответствующей предполагаемому клиническому использованию имплантата, и чтобы реакции в окружающей ткани оценивались макроскопически и микроскопически в определенные моменты времени.
Основные цели ISO 10993-6:2016 являются следующими:
- Определить тип, тяжесть и временное течение локальных тканевых реакций, формирующихся вокруг имплантата.
- Установить биологическую приемлемость (биосовместимость) материала имплантата.
- Оценить переход воспалительной реакции от острой к хронической фазе и процесс заживления тканей.
- Исследовать влияние продуктов распада имплантата на местную ткань.
- Создать досье биосовместимости, подтверждающее клиническую безопасность устройства на основе полученных данных.
Критические параметры в тестовом дизайне
Научная обоснованность исследования имплантации в соответствии с ISO 10993-6:2016 зависит от конструкции испытания, структурированной с правильными параметрами. В приведенной ниже таблице приведены основные параметры конструкции, которые необходимо учитывать при проведении имплантационных испытаний и их реализации в нашей лаборатории:
| Параметр | Стандартные требования | Практика нашей лаборатории |
|---|---|---|
| Выбор модели животного | Вид, подходящий для предполагаемого клинического использования устройства; грызуны (крысы, мыши), кролики, собаки, овцы, свиньи или приматы | Перед каждым исследованием выбирается наиболее подходящий вид на основе размера устройства, места имплантации и клинического сценария; крысы и кролики являются наиболее часто используемыми моделями. |
| Имплантационный сайт | Анатомические области, отражающие клиническое использование, такие как подкожная, внутримышечная, внутрибрюшинная, внутрикожная или мозговая ткань | Определяется целевая ткань устройства; например, кость выбирается для ортопедических имплантатов, а подкожная или внутримышечная область выбирается для имплантатов мягких тканей. |
| Контрольный материал | Использование отрицательного контроля (например, полиэтилен высокой плотности)—HDPE) и, при необходимости, положительный контроль | В каждом исследовании используется проверенный негативный контрольный материал; контрольная реакция ткани используется в качестве ориентира для достоверности результатов. |
| Количество и размер имплантатов | Проверка и контроль имплантатов у каждого животного; размер имплантата должен соответствовать виду и региону. | Количество животных оптимизируется путем размещения более одного имплантата на животное; размеры имплантатов готовятся в соответствии со стандартом. |
| Периоды наблюдения | Краткосрочные (1-4 недели) и долгосрочные (12-26 недель или дольше) точки оценки | Точки оценки в 1, 4, 12 и 26 недель планируются в зависимости от продолжительности контакта устройства; для постоянных имплантатов применяются периоды 26 недель или дольше. |
| гистопатология | Полное гистопатологическое исследование ткани, окружающей имплантат; оценка таких параметров, как воспаление, фиброз, некроз, васкуляризация и реакция инородного тела | Наши опытные ветеринарные патологи оценивают все параметры с помощью полуколичественной системы оценки в соответствии с терминологией INHAND. |
Параметры гистопатологической оценки и система оценки
ISO 10993-6:2016 рекомендует использовать полуколичественную систему оценки для оценки местных реакций тканей после имплантации. Эта система включает в себя оценку наблюдаемых гистопатологических результатов по шкале от 0 (отсутствует) до 4 (тяжело) на основе их тяжести и статистического сравнения разницы между тестируемым материалом и контрольным материалом. В приведенной ниже таблице приведены основные оцениваемые гистопатологические параметры и критерии оценки:
| Параметр | 0 баллов | 1 балл (мягкий) | Счет 2 (умеренный) | Счет 3 (маркированный) | 4 балла (тяжелый) |
|---|---|---|---|---|---|
| Полиморфоядерный лейкоцит (PMN) инфильтрация | Отсутствующий | Редкие рассеянные клетки | Фокальные кластеры | Широко распространенная инфильтрация | Плотная, широко распространенная инфильтрация и образование абсцесса |
| Лимфоцит/плазменная клеточная инфильтрация | Отсутствующий | Редкие рассеянные клетки | Фокальные кластеры | Широко распространенная инфильтрация | Интенсивная, широко распространенная инфильтрация с образованием фолликулов |
| Инфильтрация макрофагов | Отсутствующий | Редкие рассеянные клетки | Фокальные кластеры | Широко распространенная инфильтрация, раннее образование гранулемы | Выдающееся образование гранулемы, многоядерные гигантские клетки |
| некроз | Отсутствующий | Минимальная, очаговая гибель клеток | Некроз фокальной ткани | Диффузный некроз тканей | Массивный некроз, охватывающий обширные области |
| Фиброз / Формирование фиброзных капсул | Отсутствует | Тонкая фиброзная полоса (несколько клеточных слоев) | Фиброзная капсула средней толщины | Толстая фиброзная капсула, простирающаяся в окружающие ткани | Очень толстая, обширная фиброзная ткань с образованием контрактуры |
| неоваскуляризация | Нормальная тканевая васкулярность | Немного увеличенная плотность капилляров | Маркированная пролиферация капилляров | Широко распространенная неоваскуляризация | Плотная, нерегулярная сосудистая сеть |
| Гигантские клетки инородного тела | Отсутствующий | Редкие изолированные гигантские клетки | Фокальные скопления гигантских клеток | Широкое присутствие гигантских клеток в гранулематозной структуре | Помеченная гранулематозная реакция с многочисленными гигантскими клетками |
| Инфильтрация жира / стеатоз | Отсутствующий | Минимальное накопление жира | Фокальная инфильтрация жира | Широко распространенная инфильтрация жиров | Интенсивное накопление жира нарушает структуру ткани |
Руководство по выбору сайта имплантации
ISO 10993-6:2016 требует, чтобы место имплантации было выбрано в соответствии с предполагаемым клиническим использованием устройства. В приведенной ниже таблице приведены рекомендуемые места имплантации и модели животных для различных категорий медицинских устройств:
| Категория устройства | Примеры устройств | Рекомендуемый сайт имплантации | Рекомендуемая модель животных | Рекомендуемые периоды наблюдения |
|---|---|---|---|---|
| Имплантаты мягких тканей | Раневые повязки, гемостатические средства, тканевые клеи, эстетические наполнители | Подкожный, внутримышечный | Крыса, кролик | 1, 4, 12 недель |
| Ортопедические имплантаты | Кости, пластины, протезы, костные трансплантаты, замена суставов | Внутрикожный – бедренная кость, голени, череп | Кролик, собака, овца | 4, 12, 26 недель или дольше |
| Сердечно-сосудистые устройства | Стент, сосудистые трансплантаты, клапаны сердца, катетеры | Внутрисосудистый, внутримышечный | Собака, свинья, овца | 4, 12, 26 недель |
| Неврологические устройства | Глубокие мозговые стимуляторы, нейронные электроды, шунты | Ткань мозга, спинномозговой канал | Крыса, кролик, собака | 4, 12, 26 недель |
| Зубные имплантаты | Зубные имплантаты, материалы для увеличения костей, мембраны | Челюсть (челюсть, максилла), подкожная | Кролик, собака, свинья | 4, 12, 26 недель |
| Офтальмологические имплантаты | Внутриглазные линзы, дренажные устройства глаукомы | Внутриглазный, субконъюнктивальный | Кролик | 1, 4, 12 недель |
| Поглощаемые материалы | Биоразлагаемые швы, временные каркасы, системы доставки лекарств | Подкожный, внутримышечный, внутрикожный | Крыса, кролик | Несколько временных точек на основе профиля деградации материала (1, 4, 12, 26, 52 недели) |
Различия между ISO 10993-6:2016 и версией 2009 года
Редакция ISO 10993-6:2016 содержит существенные отличия от предыдущей версии (ISO 10993-6:2009). Понимание этих различий имеет решающее значение для обновления существующих досье биосовместимости и планирования новых исследований.
| Возможность | ISO 10993-6:2009 | ISO 10993-6:2016 | Impact |
|---|---|---|---|
| Подход | Общие требования к испытаниям, предписывающий подход | Риск-ориентированный дизайн, адаптированный к клиническому использованию устройства | Планирование испытаний теперь основано на конкретном профиле риска устройства; ненужные тесты уменьшаются. |
| Критерии оценки | Ограниченный список параметров, базовая оценка воспаления | Расширенные и подробные параметры; ссылка на терминологию INHAND | Гистопатологическая оценка является более комплексной и стандартизированной. |
| Оценка продуктов деградации | Неясное, ограниченное руководство | В настоящее время требуется подробная оценка местного воздействия продуктов деградации на абсорбируемые материалы. | Уточнена стратегия испытаний биоразлагаемых устройств. |
| Статистический анализ | Ограниченное руководство | Более подробное руководство по статистическому сопоставлению различий между материалами испытаний и контроля | Увеличилась научная обоснованность и защищенность результатов. |
| Методы визуализации | Макроскопическое и микроскопическое исследование | При необходимости были добавлены ссылки на рентгенографию, микротомографию (микро-КТ) и другие методы визуализации. | Были предоставлены расширенные варианты визуализации, особенно для оценки остеоинтеграции в костных имплантатах. |
Проведение исследований ISO 10993-6:2016 в нашей лаборатории
В нашей сертифицированной GLP лаборатории мы проводим испытания на имплантацию в соответствии с ISO 10993-6:2016 в полном соответствии с международными стандартами.
Наша опытная хирургическая команда обеспечивает размещение имплантатов в стерильных условиях и в соответствии со стандартными хирургическими процедурами. В послеоперационный период состояние здоровья животных ежедневно контролируется; лечение боли и инфекционная профилактика тщательно вводятся нашими ветеринарами. В конце исследования ткани, окружающие имплантат, иссекаются, гистологические секции готовятся и оцениваются нашими опытными ветеринарными патологами с использованием полуколичественной системы подсчета баллов. Полученные данные представлены в комплексном отчете о биосовместимости, который включает в себя статистический анализ различий между тестируемым материалом и отрицательным контролем.
Часто Задаваемые Вопросы
| Вопрос | Ответ |
|---|---|
| Для каких медицинских устройств стандарт ISO 10993-6 является обязательным? | Он необходим для всех устройств, которые имплантируются в организм или вступают в длительный контакт с тканью. В частности, оценка имплантации в соответствии с ISO 10993-1 является обязательной для ортопедических имплантатов, сердечно-сосудистых устройств, зубных имплантатов, наполнителей тканей, хирургических швов и неврологических устройств. |
| Какие животные должны быть выбраны для тестирования имплантации? | Выбор вида зависит от размера устройства, места имплантации и предполагаемого клинического использования. Крысы и кролики рекомендуются для небольших имплантатов мягких тканей; собаки, овцы или свиньи для ортопедических и сердечно-сосудистых устройств; и крысы, кролики или собаки для неврологических устройств. |
| Сколько длится тест? | Периоды наблюдения зависят от времени контакта устройства. Для кратковременных контактных устройств 1–4 недели; для постоянных имплантатов 12–26 недель; для поглощаемых материалов до 52 недель в зависимости от профиля деградации. Включая отчетность и обзоры качества, общая продолжительность составляет от 3 до 8 месяцев. |
| Что следует использовать в качестве материала отрицательного контроля? | ISO 10993-6:2016 рекомендует полиэтилен низкой плотности (ПЭВП) или аналогичный материал с доказанной биосовместимостью в качестве отрицательного контроля. Контрольный материал должен быть изготовлен в том же размере и форме, что и тестовый имплантат, и помещен в ту же анатомическую область. |
| Чем отличается конструкция испытания поглощаемых материалов? | Для биоразлагаемых материалов запланировано несколько временных точек для захвата различных стадий процесса деградации. Кроме того, влияние продуктов деградации на местную ткань оценивается гистопатологически. ISO 10993-6:2016 определяет конкретные требования к оценке таких материалов. |
| В каких нормативных документах используются результаты ISO 10993-6? | Они используются в Регламенте ЕС по медицинскому оборудованию (MDR 2017/745), FDA США 510 (k) и PMA, турецких процессах утверждения TİTCK и оценках биосовместимости другими международными регулирующими органами. Они также являются обязательной частью технического досье, необходимого для получения знака СЕ. |
Имплантация - это процесс, в котором медицинские устройства наиболее глубоко взаимодействуют с организмом, и научное доказательство безопасности этого взаимодействия является главным приоритетом для каждого ответственного производителя. С помощью наших тестов на имплантацию, проведенных в соответствии с ISO 10993-6: 2016, мы оцениваем локальную совместимость тканей вашего устройства в соответствии с самыми высокими научными стандартами и предоставляем надежные и защищенные данные для ваших нормативных документов. Чтобы спланировать исследование имплантации для вашего медицинского устройства, свяжитесь с нами. Сертифицированный GLP Лаборатория.
