Prüfung auf akute orale Toxizität: OECD TG 420, 423 und 425
Auswahl des geeigneten OECD-Ansatzes für die Bewertung der akuten oralen Toxizität
Die Prüfung der akuten oralen Toxizität ist ein wichtiger Bestandteil der nichtklinischen Sicherheitsbewertung von Chemikalien und anderen regulierten Prüfsubstanzen. Sie liefert Informationen über schädliche Wirkungen, die nach einer einzigen oralen Exposition oder nach mehreren Expositionen innerhalb eines kurzen Zeitraums auftreten können, und kann zur Ermittlung, Einstufung und Bewertung des Risikos durch die Regulierung beitragen.
Historisch gesehen war die Bewertung der akuten oralen Toxizität stark mit der Bestimmung einer numerischen medianen letalen Dosis (LD50) verbunden. Moderne OECD-Ansätze haben sich vom routinemäßigen Einsatz einer großen Anzahl von Tieren entfernt, nur um eine genaue LD50 zu ermitteln. Stattdessen sind die aktuellen OECD-Methoden so konzipiert, dass sie die für die Gefahrenbeurteilung erforderlichen Informationen erhalten und gleichzeitig die Prinzipien der Reduktion und Verfeinerung Tierversuche.
Drei wichtige OECD-Prüfrichtlinien für die In-vivo-Bewertung der akuten oralen Toxizität sind:
- OECD TG 420 — Akute orale Toxizität: Verfahren mit fester Dosis
- OECD TG 423 — Akute orale Toxizität: Akute toxische Klasse Methode
- OECD TG 425 — Akute orale Toxizität: Up-and-Down-Verfahren
Obwohl alle drei Methoden die akute Toxizität nach oraler Verabreichung bewerten, sind sie nicht austauschbar. Der Versuchsaufbau, die Entscheidungskriterien und die erwarteten Ergebnisse unterscheiden sich, und die Auswahl der geeigneten Methode sollte auf dem regulatorischen Zweck der Studie und den verfügbaren Informationen zum Prüfgegenstand beruhen.
Was ist akute orale Toxizität?
Akute orale Toxizität bezieht sich auf Nebenwirkungen, die nach Verabreichung einer einzigen oralen Dosis einer Substanz oder nach mehreren oralen Dosen innerhalb eines kurzen Zeitraums auftreten.
Informationen zur akuten oralen Toxizität können unterstützen:
- Ermittlung akuter toxischer Gefahren;
- Einstufung und Kennzeichnung;
- Abschätzung eines akuten toxischen Bereichs;
- Auswahl geeigneter Vorsichtsmaßnahmen für die Handhabung;
- umfassendere Stoffsicherheits- und Risikobewertung;
- Zulassungsunterlagen, wenn Informationen zur akuten oralen Toxizität erforderlich sind.
Die generierten Informationen können die Klassifizierung unter dem Global harmonisiertes System zur Einstufung und Kennzeichnung von Chemikalien (GHS) oder jurisdiktionsspezifische Systeme zur Umsetzung der GHS-Grundsätze.
Die anwendbare regulatorische Anforderung muss dennoch für den spezifischen Stoff, die Produktkategorie und die Gerichtsbarkeit bewertet werden.
Warum gibt es drei verschiedene OECD-Methoden zur akuten oralen Toxizität?
OECD TG 420, TG 423 und TG 425 wurden entwickelt, um wissenschaftlich nützliche Informationen zur akuten Toxizität zu generieren und gleichzeitig die Abhängigkeit vom historischen konventionellen LD50-Ansatz zu verringern.
Die geeignete Methode hängt weitgehend von der Art der erforderlichen Informationen ab.
OECD-Prüfrichtlinie | Methode | Grundlegender Ansatz | Hauptproduktion |
|---|---|---|---|
TG 420 | Verfahren mit fester Dosierung | Feste Dosen ausgewählt mit Schwerpunkt auf der Identifizierung von offensichtlicher Toxizität statt Mortalität | Einstufung von Gefahren aufgrund toxischer Anzeichen und Mortalität |
TG 423 | Methode zur akuten toxischen Klasse | Gruppen von drei Tieren, die nacheinander in vordefinierten Dosisstufen getestet wurden | Akute Toxizitätsklasse / LD50-Grenzbereich für die Einstufung |
TG 425 | Up-and-Down-Verfahren | Einzelne Tiere nacheinander dosiert; Dosis erhöht oder verringert sich entsprechend der Reaktion des vorhergehenden Tieres | LD50-Schätzung mit zugehörigem Konfidenzintervall |
Das OECD Guidance Document on Acute Oral Toxicity Testing sollte bei der Bestimmung der für ein bestimmtes Regulierungsziel am besten geeigneten Methode berücksichtigt werden.
OECD TG 420: Verfahren mit fester Dosierung
Grundsatz
OECD TG 420 ist die Verfahren mit fester Dosierung (FDP).
Sein Unterscheidungsmerkmal ist, dass die Methode legt besonderen Wert auf die Identifizierung offensichtliche Anzeichen von Toxizität anstatt Mortalität als primären Endpunkt zu verwenden.
Normalerweise werden feste Dosierungen verwendet:
- 5 mg/kg Körpergewicht
- 50 mg/kg Körpergewicht
- 300 mg/kg Körpergewicht
- 2000 mg/kg Körpergewicht
Eine außergewöhnliche Dosis von 5000 mg/kg kann nur unter den in der Leitlinie beschriebenen Umständen in Betracht gezogen werden.
Die Methode ist in erster Linie für die Verwendung bei Ratten bestimmt, und Tiere eines einzigen Geschlechts, normalerweise Weibchen, werden im Allgemeinen verwendet.
Vorstudie
Vor der Hauptstudie wird eine Vorstudie durchgeführt, um die Auswahl einer geeigneten Anfangsdosis zu unterstützen.
Ziel ist es, eine Dosis zu identifizieren, von der erwartet wird, dass sie Hinweise auf Toxizität liefert, ohne unnötig schwere Toxizität oder Tod zu verursachen.
Die Auswahl der Startdosis sollte daher alle verfügbaren Informationen über die Prüfsubstanz umfassen, einschließlich, soweit verfügbar,
- physikalisch-chemische Eigenschaften;
- strukturelle Beziehungen;
- vorhandene In-vitro- oder In-vivo-Informationen;
- Informationen über verwandte Stoffe;
- voraussichtliche Exposition des Menschen;
- vorhandene toxikologische Informationen.
Hauptstudie
Anschließend werden die Tiere entsprechend dem Ergebnis der Vorstudie in einer geeigneten festen Dosis behandelt.
Je nach beobachteter Toxizität oder Mortalität können weitere Tests mit einer höheren oder niedrigeren festen Dosis erforderlich sein.
Insgesamt Für jede untersuchte Dosisstufe werden normalerweise fünf Tiere eines Geschlechts verwendet., gemäß OECD-Leitlinie.
Wann ist TG 420 besonders nützlich?
TG 420 kann angemessen sein, wenn das Regulierungsziel in erster Linie Einstufung als akute Toxizität und bei der Ermittlung einer Dosis, die eine offensichtliche Toxizität erzeugt, ausreichende Informationen liefert.
Im Gegensatz zu Methoden, die sich hauptsächlich auf die Mortalität konzentrieren, integriert das Fixed-Dose-Verfahren nicht-tödliche Anzeichen von Toxizität direkt in seinen Entscheidungsprozess.
OECD TG 423: Methode zur akuten toxischen Klasse
Grundsatz
OECD TG 423 ist die Methode zur akuten toxischen Klasse.
Es handelt sich um ein schrittweises Verfahren, bei dem Bei jedem Schritt werden drei Tiere eines einzigen Geschlechts verwendet.
Die vordefinierten Dosisstufen sind im Allgemeinen:
- 5 mg/kg Körpergewicht
- 50 mg/kg Körpergewicht
- 300 mg/kg Körpergewicht
- 2000 mg/kg Körpergewicht
Die Progression zu einer höheren oder niedrigeren Dosis hängt von der Mortalität und/oder dem Mortalitätsstatus ab, der bei den im vorhergehenden Schritt behandelten Tieren beobachtet wurde.
Die OECD-Richtlinie gibt an, dass je nach Ergebnis ein Durchschnitt von etwa zwei bis vier Schritte Kann notwendig sein.
Wichtig ist daher, dass TG 423 eine Gruppensequenzielles VerfahrenEs ist nicht zu verwechseln mit TG 425, bei dem einzelne Tiere nacheinander dosiert werden.
Wie funktioniert die Methode?
Drei Tieren wird die gewählte Anfangsdosis verabreicht.
Die spätere Entscheidung kann Folgendes umfassen:
- Testen einer zusätzlichen Gruppe bei derselben Dosis;
- Tests mit einer höheren Dosis;
- Tests mit einer niedrigeren Dosis oder
- Abbruch der Studie und Zuweisung der entsprechenden Einstufung.
Die Entscheidung wird nach den in der OECD-Richtlinie festgelegten Entscheidungsregeln getroffen.
Welche Informationen liefert TG 423?
TG 423 ist primär eine Klassifikationsorientierte Methode.
Es ermöglicht die Zuordnung eines Stoffes zu einer Kategorie der akuten Toxizität und ermöglicht die Bestimmung eines Cut-off-Wert oder Bereich LD50anstatt zu versuchen, eine genaue numerische LD50 zu bestimmen.
Wann kann TG 423 angemessen sein?
TG 423 kann besonders nützlich sein, wenn es darum geht,
- Einstufung der Gefahren;
- Zuweisung einer Kategorie für akute Toxizität oder
- Ermittlung eines LD50-Grenzbereichs.
OECD TG 425: Up-and-Down Verfahren
Grundsatz
OECD TG 425 verwendet ein grundlegend anderes experimentelles Design.
Dem Up-and-Down-Verfahren (UDP) Verabreicht das Testobjekt ein Tier auf einmal.
Die Reaktion des vorhergehenden Tieres bestimmt die Dosis, die dem nächsten Tier verabreicht wird.
Vereinfacht ausgedrückt:
- Wenn ein Tier überlebt, erhält das nächste Tier im Allgemeinen eine höhere Dosis;
- Wenn ein Tier stirbt, erhält das nächste Tier im Allgemeinen eine niedrigere Dosis.
Der Haupttest wird nach vordefinierten sequentiellen Regeln fortgesetzt, bis eines der in der Richtlinie festgelegten statistischen Stoppkriterien erfüllt ist.
Die Tiere werden normalerweise in Intervallen verabreicht, so dass das Ergebnis des vorherigen Tieres vor der Behandlung des nächsten Tieres ermittelt werden kann. OECD beschreibt Intervall von ungefähr 48 Stunden wie gewohnt, obwohl das geeignete Intervall vom Beginn, der Dauer und der Schwere der toxischen Symptome abhängt.
Was macht TG 425 anders?
Im Gegensatz zu TG 420 und TG 423 ist TG 425 speziell in der Lage zu erzeugen:
- ein/e geschätzter LD50, und
- ein assoziiertes Vertrauensintervall.
Die LD50 wird nach der für das Up-and-Down-Verfahren festgelegten statistischen Methode berechnet.
OECD stellt auch statistische Software im Zusammenhang mit TG 425 zur Verfügung; Laboratorien sollten die anwendbare Methodik anwenden und die Annahmen und Grenzen des statistischen Verfahrens verstehen.
Limit-Test
TG 425 enthält auch eine Limit-Test-Ansatz Dies kann sinnvoll sein, wenn die vorliegenden Informationen darauf hindeuten, dass die Prüfsubstanz wahrscheinlich eine relativ geringe akute Toxizität aufweist.
Die Entscheidung für einen Limit-Test sollte auf der Grundlage der verfügbaren Informationen wissenschaftlich begründet werden.
Wann kann TG 425 angemessen sein?
TG 425 kann besonders nützlich sein, wenn ein Regulierungsprogramm eine numerische Schätzung der LD50 anstatt nur einer Toxizitätsklasse zuzuordnen.
TG 420 vs TG 423 vs TG 425: Hauptunterschiede
Parameter | OECD TG 420 | OECD TG 423 | OECD TG 425 |
|---|---|---|---|
Amtlicher Name | Verfahren mit fester Dosierung | Methode zur akuten toxischen Klasse | Up-and-Down-Verfahren |
Studiendesign | Stufenweise festgelegte Dosis | Gruppenfolge | Einzelne Folge |
Tiere je Dosierungsschritt | Gruppen mit fester Dosis; normalerweise fünf Tiere je untersuchter Dosisstufe | 3 Tiere pro Schritt | 1 Tier nacheinander |
Hauptentscheidungsgrundlage | Evidente Toxizität und Mortalität | Mortalitäts-/Mordstatus | Sequenz Überleben/Sterblichkeit |
Typische feste Dosen | 5, 50, 300, 2000 mg/kg | 5, 50, 300, 2000 mg/kg | Progression der sequenziellen Dosis |
Hauptzweck | Einstufung aufgrund einer starken offensichtlichen Toxizität | Zuordnung der Toxizitätsklasse | Numerische LD50-Schätzung |
Numerische LD50 | Nicht das Hauptziel | Nicht das Hauptziel | Ja |
Vertrauensintervall für LD50 | Nein | Nein | Ja |
Sequenzielle Einzeldosierung | Nein | Nein | Ja |
Keine einzelne Methode sollte automatisch als den anderen überlegen angesehen werden. Die geeignete Methode hängt von der Regulierungsfrage wird behandelt.
Auswahl der Tiere
Die OECD-Leitlinien für akute orale Toxizität identifizieren im Allgemeinen die Ratte als bevorzugte Art, wobei normalerweise weibliche Tiere verwendet werden.
Die Verwendung von Weibchen basiert auf Beweisen, die bei der Entwicklung von Leitlinien berücksichtigt wurden und darauf hindeuten, dass Weibchen bei Geschlechtsunterschieden häufig etwas empfindlicher sind.
Werden stattdessen Männchen verwendet, sollten die wissenschaftlichen Gründe dokumentiert werden.
Die Tiere sollten gesund, angemessen akklimatisiert und innerhalb der in der geltenden Richtlinie beschriebenen Alters- und Körpergewichtsspezifikationen sein.
Verwaltung des Prüfgegenstandes
Der Testgegenstand wird normalerweise oral verabreicht als Einzeldosis durch Sonde, unter Verwendung eines Magenschlauchs oder einer geeigneten Intubationskanüle.
Die Tiere werden im Allgemeinen vor der Verabreichung gemäß den geltenden Leitlinien nüchtern gehalten.
Ist ein Fahrzeug erforderlich, sollte bei seiner Auswahl Folgendes berücksichtigt werden:
- Löslichkeit oder Dispergierbarkeit der Prüfsubstanz;
- Stabilität;
- Homogenität;
- Kompatibilität mit dem Prüfgegenstand;
- mögliche biologische Wirkungen des Fahrzeugs;
- erreichbare Dosierungskonzentration und -volumen.
Die Formulierungsstrategie sollte wissenschaftlich begründet und dokumentiert sein.
klinische Beobachtungen
Eine sorgfältige klinische Beobachtung ist bei Studien zur akuten Toxizität unerlässlich.
Die Tiere sollten nach Verabreichung einzeln beobachtet werden, einschließlich:
- mindestens einmal in den ersten 30 Minuten;
- periodisch während der ersten 24 Stunden;
- mit besonderer Aufmerksamkeit während der ersten vier Stunden und
- täglich danach während des gesamten Beobachtungszeitraums.
Der Beobachtungszeitraum ist in der Regel 14 tage, obwohl ihre Dauer angepasst werden kann, wenn dies aufgrund des Auftretens und der Reversibilität toxischer Wirkungen wissenschaftlich gerechtfertigt ist.
Klinische Beobachtungen sollten die relevanten Anzeichen systematisch dokumentieren, soweit zutreffend:
- Haut und Pelz,
- Augen und Schleimhäute;
- Atemwege;
- Kreislaufsystem;
- autonomes Nervensystem;
- Zentralnervensystem;
- somatomotorische Aktivität;
- Verhaltensmuster.
Auch sollten Zittern, Krämpfe, Speichelfluss, Durchfall, Lethargie, Schlaf, Koma und andere relevante Befunde beachtet werden.
Tiere, die starke und anhaltende Schmerzen oder Ängste zeigen oder die festgelegten humanen Endpunktkriterien erfüllen, sollten gemäß den geltenden Tierschutzverfahren human eingeschläfert werden.
Körpergewicht
Das Körpergewicht der einzelnen Tiere sollte gemäß der geltenden OECD-Leitlinie erfasst werden.
Körpergewichtsänderungen können nützliche unterstützende Beweise für systemische Toxizität liefern und sollten zusammen mit folgenden Faktoren in Betracht gezogen werden:
- klinische Beobachtungen;
- Überleben;
- Zeitpunkt des Einsetzens der Toxizität;
- Wiederherstellung oder Fortbestehen von Beanstandungen;
- pathologische Beobachtungen.
Nekropsie und grobe Pathologie
Alle in der Studie verwendeten Tiere sollten Nekropsie, einschließlich:
- Tiere, die bis zum geplanten Ende überleben;
- tot aufgefundene Tiere und
- Tiere aus humanen Gründen eingeschläfert.
Schwere pathologische Anomalien sollten dokumentiert werden.
Sofern in der geltenden Leitlinie und der Art der Befunde angegeben, kann auch eine mikroskopische Untersuchung von Geweben mit makroskopischen Anomalien in Betracht gezogen werden.
Akute orale Toxizität und GHS-Klassifizierung
Informationen zur akuten oralen Toxizität können zur Einstufung gemäß dem Global Harmonisierten System der Vereinten Nationen zur Einstufung und Kennzeichnung von Chemikalien beitragen.
Die derzeitigen Kategorien der oralen akuten Toxizität des UN-GHS beruhen auf Schätzungen der akuten Toxizität in mg/kg Körpergewicht.
GHS-Kategorie der akuten oralen Toxizität | Abschätzung der akuten Toxizität |
|---|---|
Kategorie 1 | ≤5 mg/kg |
Kategorie 2 | >5-50 mg/kg |
Kategorie 3 | > 50-300 mg/kg |
Kategorie 4 | > 300-2000 mg/kg |
Kategorie 5 | > 2000–5000 mg/kg |
Kategorie 5 ist eine zusätzliche Kategorie für Stoffe mit vergleichsweise geringer akuter Toxizität, wenn spezifische Kriterien für die Aufnahme erfüllt sind.
Die regulatorische Umsetzung von GHS unterscheidet sich zwischen den Jurisdiktionen. Daher sollte die Einstufung immer anhand des rechtlich anwendbaren nationalen oder regionalen Rahmens bestätigt werden, anstatt davon auszugehen, dass der UN-GHS-Text selbst die geltenden Rechtsvorschriften darstellt.
Die 3Rs bei akuten oralen Toxizitätstests
Die Entwicklung von TG 420, TG 423 und TG 425 stellt eine wichtige Weiterentwicklung gegenüber herkömmlichen Tests auf akute Letalität dar.
Dem 3Rs sind:
Ersatz
Verwenden Sie nicht tierische Ansätze anstelle von Tieren, wo immer wissenschaftlich gültige und regulativ akzeptable Alternativen die erforderlichen Informationen liefern können.
Kürzung
Verwenden Sie die Mindestanzahl von Tieren, die erforderlich ist, um wissenschaftlich und regulativ aussagekräftige Informationen zu erhalten.
Die sequentiellen und klassifikationsorientierten Designs, die in modernen akuten oralen Toxizitätsmethoden verwendet werden, sind wichtige Beispiele für die Kürzung Grundsatz.
Verfeinerung
Design und Durchführung von Studien, um vermeidbare Schmerzen, Leiden und Stress zu minimieren.
Beispiele hierfür sind:
- geeignete Auswahl der Anfangsdosis;
- Vermeidung von Dosen, die nach Möglichkeit eine unnötige schwere Toxizität verursachen könnten;
- häufige klinische Beobachtung;
- vorgegebene humane Endpunkte;
- rechtzeitige tierärztliche Intervention und gegebenenfalls humane Euthanasie.
Es ist wichtig, reduzierte Tierzahlen nicht als "Ersatz" zu bezeichnen. Reduktion und Ersatz sind unterschiedliche Konzepte innerhalb des 3Rs-Rahmens.
Bedeutung vorhandener Informationen vor Beginn einer Tierstudie
Eine Studie zur akuten oralen Toxizität sollte nicht einfach deshalb beginnen, weil eine Richtlinie existiert.
Vor Einleitung einer In-vivo-Studie sollten alle nach vernünftigem Ermessen verfügbaren Informationen überprüft werden.
Dies kann Folgendes umfassen:
- physikalisch-chemische Eigenschaften;
- vorhandene Toxizitätsdaten;
- Informationen über Struktur-Tätigkeit;
- Daten zu verwandten Stoffen;
- verfügbare In-vitro-Informationen;
- frühere Tierdaten;
- gegebenenfalls Informationen über die Exposition des Menschen;
- bereits verfügbare regulatorische Klassifizierung;
- Informationen über Ätzwirkung oder starke Reizung.
Diese Überprüfung dient zwei wichtigen Zwecken:
- Feststellung, ob zusätzliche Tierversuche wissenschaftlich und regulativ notwendig sind, und
- Auswahl der am besten geeigneten OECD-Methode und Startdosis, wenn eine Prüfung erforderlich ist.
Ein Stoff, von dem bekannt ist, dass er aufgrund ätzender oder stark reizender Eigenschaften starke Schmerzen oder Ängste hervorruft, sollte nicht nur zur Gewinnung zusätzlicher Daten über die akute orale Toxizität verabreicht werden, wenn eine solche Prüfung wissenschaftlich nicht erforderlich ist.
Durchführung von Studien zur akuten oralen Toxizität unter GLP
Ist eine Prüfung der akuten oralen Toxizität für die Vorlage durch die Regulierungsbehörde vorgesehen und ist die GLP anwendbar, so sollte die Studie gemäß der OECD-Grundsätze der Guten Laborpraxis und die entsprechende OECD-Prüfrichtlinie.
GLP bietet ein Qualitätssystem, das sich mit nichtklinischen Sicherheitsstudien befasst:
- geplant;
- durchgeführt;
- überwacht werden;
- aufgezeichnet;
- gemeldet und
- archiviert.
Wichtige Elemente sind:
- einen genehmigten Studienplan;
- klar definierte Verantwortung des Studienleiters;
- qualifiziertes und geschultes Personal;
- charakterisierte Prüf- und Referenzelemente;
- kontrollierte Geräte und Computersysteme;
- zeitgleiche Rohdatenaufzeichnung;
- unabhängige Qualitätssicherungstätigkeiten;
- dokumentierte Abweichungen;
- kontrollierte Abschlussberichterstattung;
- Aufbewahrung und Archivierung von Aufzeichnungen und Exemplaren.
Wo Studien innerhalb der OECD erstellt werden Gegenseitige Akzeptanz von Daten (MAD) Rahmenbedingungen, Anwendbarkeit hängt auch vom GLP-Compliance-Monitoring-Status und Umfang der Testeinrichtung und des Teilnehmerlandes ab.
Auswahl der geeigneten OECD-Leitlinie
Die Wahl zwischen TG 420, TG 423 und TG 425 sollte vor Beginn der Studie auf der Grundlage des regulatorischen Ziels und der verfügbaren wissenschaftlichen Informationen getroffen werden.
Ein praktischer konzeptioneller Ansatz ist:
Betrachten Sie TG 420, wenn:
das Regulierungsziel kann durch ein Verfahren mit fester Dosierung erreicht werden, bei dem die offensichtliche Toxizität und die Gefahreneinstufung hervorgehoben werden, ohne dass eine genaue numerische LD50 erforderlich ist.
Betrachten Sie TG 423, wenn:
Hauptanforderung ist die Einstufung in eine akute Toxizitätsklasse oder die Festlegung eines LD50-Grenzbereichs.
Betrachten Sie TG 425, wenn:
eine numerische LD50-Schätzung und ein zugehöriges Konfidenzintervall sind ausdrücklich erforderlich.
Dies sind eher allgemeine Überlegungen als universelle Auswahlregeln.
Die endgültige Methode sollte unter Berücksichtigung der einschlägigen regulatorischen Datenanforderung, OECD Guidance Document Nr. 24, der vorhandenen Informationen über die Prüfsubstanz und Tierschutzüberlegungen ausgewählt werden.
Schlussfolgerung
OECD TG 420, TG 423 und TG 425 enthalten unterschiedliche wissenschaftlich validierte Strategien zur Bewertung der akuten oralen Toxizität.
Der Hauptunterschied ist nicht einfach die Anzahl der verwendeten Tiere:
- TG 420 ist a Verfahren mit fester Dosierung Hervorhebung der offensichtlichen Toxizität.
- TG 423 ist eine Methode zur akuten toxischen Klasse Verwendung von drei Tieren pro sequenziellem Schritt zur Unterstützung der Einstufung.
- TG 425 ist eine Up-and-Down-Verfahren Verwendung individueller sequenzieller Dosierungen zur Schätzung einer LD50 und ihres Konfidenzintervalls.
Die richtige Auswahl und Durchführung der Methode erfordert die Berücksichtigung des regulatorischen Zwecks, der vorliegenden toxikologischen Informationen, des Tierschutzes, der Strategie für die Dosisauswahl und der geltenden GLP-Anforderungen.
Moderne Bewertung der akuten Toxizität sollte daher nicht als routinemäßige Bestimmung einer tödlichen Dosis angesehen werden, sondern als regulatorische Entscheidungsprozesse, die darauf abzielen, die erforderlichen Gefahreninformationen unter Verwendung eines wissenschaftlich begründeten und ethisch verantwortlichen Studiendesigns zu generieren.
Referenzen
- OECD (2002). Prüfung Nr. 420: Akute orale Toxizität – Verfahren mit fester DosisOECD Guidelines for the Testing of Chemicals, Section 4. OECD Publishing, Paris. DOI: 10.1787/9789264070943-en.
- OECD (2002). Prüfung Nr. 423: Akute orale Toxizität – Methode der akuten toxischen KlasseOECD Guidelines for the Testing of Chemicals, Section 4. OECD Publishing, Paris. DOI: 10.1787/9789264071001.
- OECD (2022). Prüfung Nr. 425: Akute orale Toxizität: Up-and-Down-VerfahrenOECD Guidelines for the Testing of Chemicals, Section 4. OECD Publishing, Paris. DOI: 10.1787/9789264071049.
- OECD (2002). Leitfaden zur Prüfung der akuten oralen ToxizitätOECD Series on Testing and Assessment No. 24. OECD Verlag, Paris. DOI: 10.1787/9789264078413-en.
- Vereinte Nationen (2025). Weltweit harmonisiertes System zur Einstufung und Kennzeichnung von Chemikalien (GHS), elfte überarbeitete AusgabeST/SG/AC.10/30/Rev.11.
- OECD (1998). OECD-Grundsätze zur Guten LaborpraxisOECD Series on Principles of Good Laboratory Practice and Compliance Monitoring Nr. 1. DOI: 10.1787/9789264078536-en.
