植入测试:科学证明医疗器械的组织兼容性

医疗器械的生物相容性评估不仅涵盖该器械与血液或皮肤的接触,而且涵盖其与身体组织的长期相互作用. 特别是,植入物,外科仪器,骨骼分泌物,缝合材料,齿轮和矫形器械等入侵性产品,可以在所放置的组织中引起局部反应. 这些反应可能表现为发炎,纤维化,坏死,颗粒瘤形成,分生,或组织融合等.
植入试验 能够对这些局部效应进行科学评价。 我们的实验室进行植入试验 ISO 10993-6 (英语). 在GLP原则下,与一批有经验的兽医病理学家合作。

植入试验的科学基础和重要性

植入试验包括手术将医疗器械或生物材料放入活组织,然后在特定时间点进行组织病理学检查. 这项试验的主要目的是评估该装置与组织(生物相容性)、潜在毒性影响和组织整合的相容性。 植入试验与其他生物相容性试验(细胞毒性、敏化、刺激)有着根本的不同,因为它直接观察了装置的实际行为和体内的组织反应。

植入试验的重要性源于医疗器械的临床使用情景. 植入物可以在体内停留数月或数年,在此期间与周围组织不断发生相互作用. 该装置的表面特性,化学成分,降解产物,以及机械特性会直接影响组织的反应. 良好的植入必须具有生物相容性,不得引起慢性炎症,不得放出有毒物质,并能够长期维持其功能. 植入试验确保这些标准得到科学验证。

植入试验结果被直接用于设备的管理审批程序,生物相容性档案的准备,以及临床使用前的安全评估. 特别是对于永久植入物来说,这种测试是患者安全最关键的证据之一。 此外,对于可生物降解装置,植入试验对于评价降解产品对组织和降解动力学的影响是必不可少的。

ISO 10993-6标准的范围和试验类型

ISO 10993-6 (英语). 是在植入后评价医疗器械对当地影响的国际承认的基本标准。
这一标准要求试验材料或装置被直接外科植入适当的动物模型的目标组织,其方式应能最好地反映该装置的临床使用情况,然后在指定的时间点进行组织病理学检查。 评价涉及植入地组织反应的定性和半定量定性。

根据ISO 10993-6,根据设备的预定临床用途和植入地,采用不同的试验方法。 皮下(皮肤下)植入 用于地表装置、导管、伤口敷料和缝合材料;试验材料被放入后部皮下接合组织。 肌肉内植入 用于植入肌肉的装置和药物输送系统;使用准脊椎区域或大腿肌肉。 骨内植入 用于矫形植入、骨螺、板子、牙科植入和骨干;骨骼组织,如股骨、头骨或头骨更受欢迎。 内部/内脏组织植入 用于神经刺激器和神经导管。 腹内植入 用于外科网(Hernia补丁)和粘接障碍。 血管内植入 用于活塞、血管移植和导管。

试验期限根据该设备的临床使用期确定。 短期接触装置建议1至4周;长期接触装置建议4至12周;永久植入装置建议12至26周或更长。 对于可生物降解的装置,必须继续进行试验,直至该装置完全退化(6、12、18个月或更长)。 这些期限是根据科学理由确定的,同时考虑到装置在体内的停留时间及其降解情况。

组织病理学评估标准

植入试验中最关键的部分是对植入地的组织反应进行系统和半定量的评价. 这项评估由经认证的兽医病理学家使用被蒙蔽的方法和国际公认的INHAND术语进行. 评价期间审查了8个关键参数。

发炎 根据炎性细胞渗透(中微分泌物、淋巴细胞、巨噬细胞、等离子细胞),得分为0至4分;这是该装置组织兼容性的一个关键指标。 纤维化/纤维胶囊形成 通过测量植入物周围的连接组织胶囊的厚度和密度来评估;过度纤维化会损害植入功能,但正常胶囊的形成是一种可以接受的反应.
神经病—组织死亡(凝血、病例和纤维素坏死)—得分为0至4分,计算出坏死区的百分比;这是组织损害的直接指标。 Granuloma 形成情况 以外体巨细胞和巨噬细胞群评估; 颗粒瘤形成过多表明慢性炎症。

外国身体反应 是指围绕植入物的颗粒或降解产物形成的反应;对于可生物降解的装置来说,这种反应特别重要,并且是粒子毒性的指标。 血管化/angiogensis 评估植入地的新血管形成;它是组织整合和治愈过程的一个指标。 组织整合 测量植入物与周围组织之间的融合程度;对于评估骨植入物中的骨骼融合尤其关键。 脱产/计算 评估组织分解和营养不良性钙化;它是长期植入中晚期并发症的指标。

下表总结了在ISO 10993-6下评价的基本组织病理学参数和评分方法.

对于哪些设备需要进行植入测试?

ISO 10993-1标准对医疗器械的生物评价采取了基于风险的方法. 在此框架内,根据接触类型和持续时间确定植入测试的要求。

表面设备—与皮肤相接触的产品(伤口敷料、电极和穿孔补丁)—一般不需要植入试验;皮肤刺激和敏化试验就足够了。 表面设备—接触粘膜的产品(接触镜、牙科材料)—可能需要进行植入试验;应评估肌肉反应,特别是在长期接触的情况下。 外部连接的设备—与组织或血液接触的产品(内源导管、透析装置、排水管)—需要进行植入试验; 评估在肌肉皮下或肌肉内放置之后的局部反应。

可植入装置 — 对接触骨骼或组织的产品(矫形植入、螺丝、板子、牙科植入)必须进行植入试验;对骨骼融合、纤维胶囊形成、慢性炎症和生物降解进行评估。 可植入装置—与血液相接触的产品(血栓、血管移植、心脏阀门)—需要进行植入试验; 内皮化、血栓化、新刺激高血压,以及血管组织反应得到评价。

植入试验对生物可降解装置(可吸收缝隙,可生物可降解分层,组织脚手架)是强制性的,必须继续进行试验,直到降解完成;降解动力学,粒子反应,组织再生,以及是否存在任何永久性损伤等都要进行评估. 植入试验对复用装置(药物-去除分泌剂,抗生素-浸渍骨水泥)也是强制性的;对药物与装置的局部相互作用以及组织反应进行评估.

在我国实验室进行植入试验

在我们的GLP认证实验室,我们根据ISO 10993-6进行植入测试,从手术程序到组织病理学评估等每个阶段都最注意质量控制。 外科手术由经验丰富的兽医使用适当的麻醉和止痛药协议在消毒条件下进行. 术后监测是标准做法,动物福利维持在最高水平.

在试验材料制备过程中,试验和控制材料的制备尺寸、形状和表面特性相同;其消毒状态和植入尺寸都有记录。 作为负控,ISO 10993-12和ISO 10993-6(如高密度聚乙烯)推荐的参考材料.—使用HDPE). 这对于验证试验系统的敏感性和区分植入程序本身所产生的反应与试验材料的效果至关重要.

在组织病理学评价中,植入地和周围组织被完全切除;石蜡或树脂嵌入被执行. 硬组织(骨)使用特殊的分节技术和污渍方法. 评审工作由经认证的兽医病理学家按照INHAND术语使用盲法和半定量评分法进行. 报告包括宏观调查结果、组织病理学分数、有代表性的显微相机和解释部分;采用了符合ISO 10993-6附件A和附件B的完整报告格式。

One of our laboratory’s key strengths is our extensive experience with various animal models and implantation sites. Rats and rabbits are used for small implants; sheep, goats, or mini-pigs for orthopedic devices; and dogs, sheep, or pigs for vascular devices. The selection of animal models is based on scientific rationale according to the device’s target tissue and size and is documented in the study protocol.

常见问题

One of the most common questions we receive regarding implantation testing is which device classes require this test. According to the EU MDR (2017/745), implantation testing under ISO 10993-6 is mandatory for all implantable devices and devices that come into long-term contact with tissue or blood. The device’s duration of contact and degree of invasiveness determine the testing requirement.

We are also frequently asked which animal model should be selected for the test. The animal model depends on the device’s target tissue and size. Rats and rabbits are preferred for small implants; sheep, goats, or mini-pigs for orthopedic devices; and dogs, sheep, or pigs for vascular devices. The selection must be documented with scientific justification.

ISO 10993-6 recommends evaluating the device at multiple time points; to distinguish between short-term acute reactions and long-term chronic effects, evaluation at a minimum of two time points (early and late phases) is recommended. For permanent implants, durations of 12–26 weeks are typical. In response to the question of why a negative control is necessary, the answer is that the negative control (e.g., HDPE) is used to verify the sensitivity of the test system and to distinguish the response resulting from the implantation procedure itself from the effect of the test material. Uncontrolled results are not accepted by regulatory authorities.

There is also interest in how long the test period should be for biodegradable devices. Testing for biodegradable devices must be continued until the device has completely degraded or has fully integrated into the tissue. This period can range from 6 months to 2 years, depending on the device’s degradation profile. As for the question of what format the histopathology report should follow, the answer is that the report must include macroscopic findings, histopathological scoring tables, representative microphotographs, statistical analyses, and the pathologist’s interpretation; the format recommended in the annexes of ISO 10993-6 must be followed.

The implantation test provides scientific evidence of your medical device’s compatibility with body tissues. A rigorous implantation study conducted in accordance with ISO 10993-6 directly impacts your device’s safety, performance, and regulatory acceptability. Our laboratory offers services in a wide range of applications—from subcutaneous applications to orthopedic and vascular implants—in accordance with GLP standards and with a team of experienced veterinary pathologists. Contact us to be your trusted partner on your medical device’s biocompatibility journey.